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当病人肾活检显示系膜增生轻微、无免疫球蛋白沉积或无局灶节段性肾小球硬化征象叠加时，常有良性预后。这类病人大多对糖肾上腺皮质激素有较良好的反应，唯疗程要适当延长；对其中无效，或仅部分缓解的病人或反复复发的病人，可加用细胞毒类药物，如环磷酰胺或苯丁酸氮芥或硫唑嘌吟等，部分可以有效或增加缓解率和减少复发。当成人病例伴肾病综合征，而肾活检又显示中度至严重弥漫性系膜增生伴局灶节段性肾小球硬化表现叠加时，常常对糖皮质肾上腺激素反应差、倾向于持续性蛋白尿并缓慢进展成肾功能不全。这些病人如伴有球囊粘连、小球硬化毁损、肾小管萎缩和间质纤维化则更差。这类病在试用强的松标准剂量8周后，如无效要改为隔日治疗并减少剂量，视病情决定疗程并注意防止和减少激素治疗的副反应。国际儿童肾脏病合作研究结果显示对有显著系膜细胞增生者，延长激素疗程至1年以上，能获较满意效果。在成人中使用这方案仍须谨慎。对典型系膜增生性肾炎伴IgM为主的沉积物时，其对激素治疗反应亦差，易进展成局灶节段性肾小球硬化症。总之，对激素治疗反应良好的病人，通常预后较好，尽管蛋白尿时可加重时又缓解，仅少数发展成终末期肾病；而对激素无反应的以持续肾病综合征为表现的病人，预后较差，然其发生肾衰的速度并不一致。细胞毒类药物能否减缓进展速度并不清楚。有人估计，起病时即有局灶节段性肾小球硬化表现重叠且对激素治疗无反应者，常常在5～10年后发生肾功能衰竭。对重症系膜增生性肾炎叠加局灶节段性肾小球硬化症，伴肾病综合征又在3年内发生肾衰的病人作肾移植后，有报导移植肾复发性肾炎的发生率很高。
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