选用适当的抗生素，及时治疗早期莱姆病可迅速控制症状和防止晚期病变。早期慢性游走性红斑在成人首选药物是四环素，250mg，口服，每日4次。孕妇、哺乳期妇女和8岁以下儿童宜用青霉素治疗。儿童按每日每公斤体重30—50mg，分3次服，对青霉素过敏者可服红霉素，儿童按每日每公斤体重30mg，分3次服，疗程10—20天。大约10—20天。大约15%的患者在治疗的头24小时会发生Jarisch-Herxheimer样反应。疾病后期通常需要经胃肠外的抗生素治疗。 ⑴对莱姆心病炎可使用第三代头孢毒素如头孢噻肟三嗪，每日2g，静脉点滴，疗效14天。其他有类似疗效的药物如青霉素，每日2000万U，静脉点滴，疗程14天，羟氨苄青霉素500mg，口服，每日3次，连服14—21天；强力霉素100mg，口服，每日2次，连续服14—21天。有高度房室传导阻滞或P—R间期延长的患者需要心脏监护。对完全性房室传导阻滞或充血性心力衰竭患者，如果单独用抗生素治疗24小时无改善，加用糖皮质激素可能有帮助。
⑵对莱姆神经病变如面神经麻痹，可采用口服抗生素治疗方案（如上所述），疗程至少21天。莱姆脑膜炎以头孢噻肟三嗪，每日2g，1次静脉点滴，疗程14—21天，或用青霉素每日2000万U，分次静脉点滴，疗程10—21天。
⑶对莱姆病关节以强力霉素100mg，口服，每日2次，疗程30天；或以羟氨苄青霉素500mg，每日4次，并用丙磺舒500mg，每日4次，疗程30天；或以青霉素2000万U，每日分次静脉点滴，疗程4—21天。50%关节炎患者经过治疗可获莸治愈。关节腔内注射类固醇制剂不仅对关节炎无益，还可能导致抗生素治疗的失败。严重的关节炎对抗生素治疗无反应者，滑膜切除可能成功。
⑷对患病的孕妇，在疾病早期用羟氨苄青霉素500mg，口服，每日3次，连用21天，在疾病晚期以青霉素2000万U，每日1次或分次静脉点滴，疗程14—21天。
⑸对无症状的血清抗体阳性者不需要治疗。