您所在的位置:首页 > 求医问药 > 疾病大全 > 内科 > 神经内科 > 癫痫 > 治疗原则
托吡酯单药治疗癫痫的临床观察
http://www.piccc.com ] 点击数: 【字体:
    托吡酯(Topiramate,商品名:妥泰,Topamax,以下简称TPM)是一种新型抗癫药物。自1995年在国外上市以来,进行了大量的临床研究,证实是较为有效的抗癫新药。

    TPM抗癫有多种作用机制,包括:阻断电压依赖的Na+通道,减少样波发放;通过与受体或其亚基结合,增强γ氨基丁酸(GABA)的活性,减低谷氨酸(Glu)的兴奋性。TPM与传统的抗癫药物(AED)合用治疗成人部分性癫及难治性癫是有效的,亦有试验证明TPM单药治疗部分性癫有效。

    本试验对TPM单药治疗癫有效剂量的预测,是依据过去我们对TPM加治难治性癫(IE)的经验和对药物交互作用药代动力学的了解。过去我们对IE治疗,是在原抗药(AED)的基础上加用TPM,这时有效剂量的中位值为200mg;如用AED为肝酶诱导剂(如卡马西平等),虽TPM不影响原用AED的血浓度,但原AED为肝酶诱导剂就可减低TPM的血浓度(约减低40%左右),再加上该单治大多为非IE,所以我们预计单药有效剂量的中位值为100mg/d。因此,我们采用TPM缓慢增量,达100mg/d作为有效治疗剂量的初步目标。

    资料和方法

    1999年3月至2000年6月在我院门诊就诊,经CT或MRI检查,除外颅内占位病变、血管畸形或其他进行性病变的癫患者31例,其中1例因用药9天体重减轻5kg而停药退出,故共分析30例病人。年龄3.5~84岁,平均(32.58±20.43)岁。入组病人用药前1个月内癫发作频率≥1次,近期未曾用AED或既往曾使用过AED,但停药≥1个月的患者。以下情况不纳入TPM单药治疗组:3个月内有强直、阵挛发作状态者;有进行性或变性疾病者;有恶性病变者;过去6个月内服用乙酰唑胺等碳酐酶抑制剂、维生素C(>2g/日)以及长期服用抗酸剂或钙剂,或可能导致肾结石的药物;有肾结石或妊娠妇女;正在服用“中成药”治疗的患者。

    入组病人癫类型包括:简单部分性发作(SPS)、复杂部分性发作(CPS)、继发全面强直阵挛性发作(GTCS)及其他类型,包括强直发作(TS)、肌阵挛发作(MCS)。

    用药剂量及加药方法目标平均维持剂量为100mg,儿童酌减,个别患者根据癫控制情况酌情增加用药剂量。基本按共同规定程序加药:第1周每晚服25mg;第2周每日晨服25mg,晚服25mg;以后按每周加25mg方法,平均加至100mg(50mg,每日2次)。加药期为4~8周。

    观察时限分3期,即基础期、加药期、稳定期。基础期指用药前4周,观察记录癫发作情况;加药期4~8周;稳定期12周。观察癫控制情况及用药后的反应。

    患者应按规定用药,正确填写观察日记。

    疗效观察观察每种类型癫的控制情况;比较基础期及稳定期每种类型发作及发作频率中位数(Median)的变化。稳定期后4周与基础期相比较,癫发作次数减少≥75%为显效,包括完全控制的病例;减少≥50%为有效;<50%为无效;用药后发作次数增加计为恶化。

    安全性评估观察、记录不良反应:每个病人自己填写用药观察日记,记录用药后的不适,并由医师加以检查和评定,并采取相应的措施。

    用药前进行内科及神经系统检查(包括生命体征:体重、血压、脉搏、呼吸),记录EEG及ECG,作血常规(血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数)和尿常规检查,行肾功能(尿素氮、肌酐)、肝功能(SGPT、SGOT、碱性磷酸酶)、血糖检查及头部CT或MRI检查。患者分别于加药期及稳定期复诊,除CT、MRI、EEG外,重复以上的检查。资料采用SPSS软件进行数字统计。

    结果

    病人资料分析

    病人为1999年3月至2000年6月我院门诊患者,符合入组标准的31例病人纳入TPM单药治疗组。1例女性患者(病程26年,为复杂部分性发作)服用TPM9天(处于25mg到50mg加药期)体重减轻5kg,自行停药退出。余30例均进入稳定期,统计稳定期癫发作情况。30例病人病程为2.5个月~54年,平均(9.6±12.6)年。目标剂量为100mg,平均维持剂量为(130±70)mg,最小50mg,最大400mg。基础期癫发作类型:SPS6例,CPS8例,GTCS19例,其他类型包括TS1例,MCS2例。各型癫基础期发作次数的中位数分别如下:SPS10次,CPS8.5次,CTCS2次,TS+MCS10次。

    效果

    1.30例病人稳定期癫发作次数与基础期比较见表1。其中1例患者基础期癫发作类型为CPS,加用TPM达250mg时,癫程度减轻,由CPS转化为SPS,但发作次数仍较频繁,TPM渐加量到400mg,观察12周,SPS发作次数仍无明显减轻,后停TPM换药,本例计为无效病例。

    表130例病人稳定期与基础期癫发作控制比较(例,%)--------------------------------------------------------------------------------

    例数控制显效及有效无效恶化总有效率无效及恶化率--------------------------------------------------------------------------------

    3020(66.7)6(20)3(10)1(3.3)86.713.3--------------------------------------------------------------------------------

    2.本组病人病程10年以上的10例,其他20例病程均小于10年,比较两组的治疗效果,见表2。显然病程10年者的(50%),虽然二者无统计学差异,这与病例数较少有关,需继续扩大观察。

    表230例病人病程10年以上和10年以下组治疗效果的比较(例,%)--------------------------------------------------------------------------------

    病程(年)例数控制显效及有效无效恶化总有效率无效及

    (恶化率%)--------------------------------------------------------------------------------

    >10105(50)2(20)2(20)1(10)7030(恶化为10)

    <102015(75)4(20)1(5)955--------------------------------------------------------------------------------

    3.分别计算基础期及稳定期癫发作情况,各种发作类型SPS、CPS、GTCS及其他(TS+MCS)的显效率分别为83.3%、62.5%、73.7%、100%,总有效率分别为90%、75%、89.4%、100%,CPS及GTCS无效及恶化的比率分别为25%、15.8%(比率相对稍高)。

    4.每种发作类型基础期与稳定期癫发作次数的中位数变化,见表3。

    表3基础期与稳定期癫发作次数中位数的变化(次)--------------------------------------------------------------------------------

    发作类型基础期稳定期控制比率(%)--------------------------------------------------------------------------------

    SPS100100

    CPS8.5276.5

    GTCS20100

    TS+MCS100100--------------------------------------------------------------------------------

    由于例数较少,且稳定期GTCS及SPS发作控制的病例较多,稳定期的中位数均为0。

    5.安全性评估

    (1)本组中18例出现不良反应,占60%。共有28种不良反应,89.3%为轻度无需处理,中等程度有3例,占10.7%。21种出现在加药期,7种在稳定期。症状持续时间多为1~4周,较短暂,仅4例症状持续时间较长。

    常见的不良反应类型见表4。

    表4本组服TPM后主要不良反应类型统计--------------------------------------------------------------------------------

    主要类型例数(%)--------------------------------------------------------------------------------

    记忆力障碍

    性格、行为异常

    困倦、嗜睡

    头痛

    食欲差

    疲乏

    感觉异常

    手抖5(17.9)

    4(14.3)

    5(17.9)

    2(7.1)

    3(10.7)

    2(7.1)

    5(17.9)

    2(7.1)--------------------------------------------------------------------------------

    (2)本组除3例儿童外,成人病例27例中体重减轻12例,减轻1~8kg,平均(2.54±2.41)kg;体重增加4例,平均增加2kg;另11例体重无明显变化(40.7%)

    (3)本组30例中1例用药前肝功能明显异常,经进一步检查证实为乙肝活动期。给予TPM治疗(维持剂量200mg),同时治疗乙肝,稳定期后复查肝功能较前好转。有2例用药后出现一时性转氨酶轻度增高,可能无临床意义(TPM维持剂量100mg)。有1例用药前后均有碱性磷酸酶升高,但无临床症状,未给予特殊处理。

    讨论

    既往多中心试验、安慰剂对照研究证明,TPM加用治疗难治性部分性癫发作或TPM单药治疗部分性发作均有效;本试验证明,TPM单药治疗部分性发作、继发强直-阵挛性发作、强直发作及肌阵挛发作均有效。

    文献报道,TPM1000mg单药治疗部分性发作有效率为84%,而对照组TPM100mg的有效率仅为21%。本试验采用TPM目标剂量100mg,平均剂量130mg,30例病人癫控制有效率为86.6%,对各型癫控制的有效率亦大于75%,证明TPM单药、小剂量治疗癫效果明显。试验显示,病程长于10年的患者其癫发作控制的有效率为70%,而病程小于10年的患者其有效率为95%,提示癫应早期治疗,且此时单药治疗有效。

    本试验TPM的用药剂量较小(平均130mg),但癫控制的有效率较高,分析原因可能与以下因素有关:(1)TPM的多重作用机制;(2)本试验总例数偏少而轻型及病程短的病人相对偏多;(3)可能与人种差异有关,与欧美人群相比,我国人口用药剂量相对小些,但目前尚未确定最有效的维持剂量。本试验中维持剂量范围在50~400mg,平均130mg/日,说明个体差异较大,用药应实行个体化。

    本试验中难治性癫有2例,TPM与卡马西平合用时仍有癫发作,计为基础期,停用卡马西平后,采用TPM单药治疗。1例病人癫类型由CPS转为SPS,发作程度减轻,但发作次数并不减少,观察20周后换药。1例病人观察17周后出现癫持续状态,自行停用TPM,本例计为恶化;对该例病人进行了长期的追踪,使用拉莫三嗪(75mg/日)及丙戊酸钠(0.8g/日)治疗,发作仍频繁(3~4天一次),2个月后更频,曾一天有3次GTCS发作,后又改为TPM(150mg/日)加卡马西平0.6/日治疗,9个月后又犯1次(2001.05.11),TPM加到250mg/日,至今1年未犯。因此,难治性癫改为单药治疗应慎重。另外TPM和卡马西平作用于Na+通道机制不同,二者药效学上是否有协同作用,尚需进一步研究。

    TPM不良反应较轻,中枢神经系统的症状较常见,如厌食、头晕及头痛等,本试验中不良反应以嗜睡、行为异常、记忆障碍、感觉异常较多见,多为轻度及中等程度,与文献报道近似,且加药期多见(21/28例次),大多数持续时间较短。

    记忆障碍虽出现率不高(17.9%),且绝大多数为一过性。而个别病人虽程度轻,但持续时间稍长,这也是病人和家属较关心的问题,值得我们进一步研究,以提出更有效的防治措施。

    本试验中成人病例体重减轻者占44.4%,减轻的范围与文献报道5%~7%接近。

    TMP单药治疗癫效果明显,可作为一线抗癫药物,且不良反应较轻,较为安全,临床应用前景广阔。维持剂量应个体化,对中度不良反应者尚需进一步观察,并寻找改善的方法。

页面功能 【参与评论】【打印文章】【网上投稿关闭窗口
上一篇:癫痫患者可能通过手术得到治疗
下一篇:奥福抗癫痫作用临床研究

栏目列表