摘 要
最近，由英国利物浦WALTON中心神经病学与神经外科学Gus Baker博士与中国10个研究中心完成的一项多中心研究，有9个国家参与，旨在比较德巴金(丙戊酸钠)缓释片替代丙戊酸钠肠溶片/普通片治疗各种类型癫痫病人的依从性和满意度。研究结果表明，与丙戊酸钠肠溶片/普通片相比，德巴金缓释片能明显降低癫痫发作频率(3个月的未发作率由44%增加为66%)，降低疲劳感、神经质或易激动、注意力不集中、头痛和记忆障碍等不良反应的发生率(平均得分由32.75降为28.01)，同时改善病人服药治疗的依从性(未漏服药率由40%增加为71%)，病人对治疗方式的满意程度有所提高。因此应在临床普遍推广使用德巴金缓释片。
背 景
癫痫是一种反复发作的神经细胞异常放电引起的，暂时性中枢神经系统功能障碍性疾病，其在我国的发病率约为5‰，仅次于脑血管疾病。患者一般需长期治疗，大多需终身服药，因此根据病情选择安全有效的抗癫痫药至关重要。由于丙戊酸钠(VPA)具有广泛的临床作用和良好的耐受性，20多年来已被确立为一线抗癫痫药。它不仅对局灶性发作有效，更是原发性全身阵挛、失神或肌阵挛发作的首选药物。它还有抗抑郁和躁狂作用。由于其无酶诱导作用，因此与其他药物联合应用不会产生相互作用。掌握丙戊酸不同剂型特点更有利于合理用药。本研究主要目的是评价德巴金缓释片与丙戊酸钠肠溶片/普通片的疗效、依从性和病人满意度上的差异及德巴金缓释片的临床优势。
对象与方法
本研究为开放的全球多中心临床观察试验研究，研究纳入的2161例各型癫痫病人来自保加利亚等8个欧洲国家和中国，年龄≥16周岁，过去三个月采用丙戊酸钠肠溶片/普通片治疗。所有病人在进入研究的5～8天内停用丙戊酸钠肠溶片/普通片，改为等剂量的德巴金缓释片(Depakine Chrono 德巴金缓释片，0.5 g/片，由Sanofi-Synthekabo Minsheng 公司生产)，治疗三个月。由各中心的临床医师记录治疗开始和结束时病人的一般情况、病史、既往药物治疗情况、癫痫发作特点、临床相关事件、患者满意度和依从性及不良反应事件。病人在试验开始和三个月后完成依从性和满意度调查问卷。为了确保问卷翻译准确，所有语种问卷均经过双向翻译和修正。
所有数据录入后经SPSS10.0软件包进行统计分析，分类变量采用卡方检验、连续性变量采用配对t检验进行显著性检验。
结 果
一般特征
共有2090例癫痫病人完成两次问卷调查。其中，中国130例，平均年龄31岁(18～70岁)，50%为女性， 38%在职，其中30%为全职，11%认为癫痫是他们失业的主要原因；欧洲1960例，平均年龄33岁(16～92岁)，53%为女性，43%在职，其中36%为全职，13%认为癫痫是他们失业的主要原因。
中国癫痫病人的平均发病年龄为22岁(2～69岁)，平均病程8年(0～41年)；欧洲平均发病年龄21岁(1～79岁)，平均病程9年(0～55年)。
癫痫发作频率
药物替代前后癫痫病人的发作特点没有明显变化，过去3个月的未发作率由44%增加到66%，发作每月少于1次比例由23%下降到20%，发作每月大于1次比例由33%下降到13%，癫痫发作频率改善明显(χ2检验，P<0.000)，不同国家癫痫未发作率在替代3个月后增加显著(图1)。
抗癫痫药物(AED)治疗
在德巴金缓释剂替代前，所有病人服用丙戊酸钠肠溶片/普通片，其中5%每天服药1次、36%为2次、59%≥2次。经德巴金缓释片治疗3个月后，46%的病人每天服药1次、49%为2次，5%≥2次。癫痫病人每天服药次数有明显降低(χ2检验，P<0.01)。
替代治疗前后癫痫病人的乐意服药比例有明显增加(图2)，认为AED治疗带来不便的比例有一定下降(图3)。药物替代前中国77%的病人认为AED治疗后癫痫发作控制较好， 23%认为控制不好，欧洲分别为80%和20%；替代后中国91%的病人认为AED治疗后癫痫发作控制较好， 9%认为控制不好，欧洲分别为97%和3%。替代治疗后比替代前癫痫发作控制的进步有显著差异(χ2检验 P<0.01)。
不良反应
德巴金缓释片治疗后比治疗前明显改善的不良反应包括：疲劳感、神经质或易激动，注意力不集中、头痛和记忆障碍(χ2检验 P<0.01)；治疗引起所有不良反应的总分(1为没有、2为很少、3为有时、4为经常)平均从32.78下降到28.65，配对t检验显示差异显著(P<0.01)(表1)。
表1. 不同国家癫痫病人不良反应得分比较
国家
替代前不良反应
平均分(标准差)
替代后不良反应
平均分(标准差)
P
保加利亚
30.84(9.99)
27.17(7.78)
0
德国
36.36(10.63)
30.57(8.05)
0
匈牙利
34.47(10.15)
30.17(8.52)
0
印度
29.06(8.90)
27.71(6.63)
0.004
拉脱维亚
34.44(12.27)
26.38(140.06)
0
罗马尼亚
39.63(12.20)
30.29(6.36)
0
俄罗斯
31.79(7.64)
28.00(6.38)
0
西班牙
27.67(8.14)
26.23(7.59)
0.003
中国
33.21(21.67)
30.69(21-78)
0
依从性
替代治疗前，中国91%的癫痫病人没有超量服用AED药物，9%有时超量服用药物；欧洲分别是91%、9%；中国71%认为按医嘱服药很重要，27%认为比较重要，2%认为不重要；欧洲分别是73%、26%、1%。替代治疗3个月后，中国98%没有服用AED以外的药物，2%有时服用其他药物；欧洲分别是96%，4%；中国99%认为按医嘱服药很重要，0%认为比较重要，<1%认为不重要；欧洲分别是86%、13%和1%。替代前后癫痫病人认为按医嘱服药重要比例有明显增加(χ2检验 P<0.01)。
替代治疗后与替代前相比：癫痫病人未漏服药比例由40%上升到71%，每月漏服少于1次者由32%下降到24%，每月漏服>1次者由22%下降到4%，每周漏服大于1次者由6%下降到1%，依从性增加显著(χ2检验 P<0.01)。
不同国家替代治疗前后无漏服药率比较
每天服药1次的满意度
χ2检验表明癫痫病人在替代前后对AED每天服药1次的满意度有显著提高(P<0.000)。
中国有94%的病人认为服用AED非常方便，6%认为无所谓；欧洲分别是93%，7%。中国88%认为应1天1次服药， 12%认为应1天两次服药；欧洲分别是84%、16%。
每天服药1次组与其他治疗的比较
欧洲研究表明：药物替代治疗3个月后与替代前相比，每天服药一次组、减少服药次数组和服药次数不变组病人的癫痫未发生率(图5)、乐意服药程度、发作控制程度、未漏服比例均有明显增长(图6)；服药不便均有明显下降(χ2检验 P<0.01)。服药难易程度依次为99%、90%和89%。配对t检验表明3组不良反应平均得分降低显著(P<0.01)。3组每天乐意服药次数也各不相同，每天服药1次组99%病人乐意每天服药1次。
*中国10个研究中心:北京大学第一医院神经内科、首都医科大学附属宣武医院、中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经内科，复旦大学附属上海华山医院神经内科、复旦大学附属上海中山医院神经内科、南京医科大学南京脑科医院神经内科、浙江大学医学院附属第二医院神经内科、广州医学院附属第二医院神经内科、四川大学华西医院、四川省人民医院。
**8个欧洲国家：保加利亚、德国、匈牙利、印度、拉脱维亚、罗马尼亚、俄罗斯、西班
讨论与结论
与对照试验相比，观察试验的最大优点是常规治疗可以不受试验设计干扰，能获得真实治疗的观察结果。9个国家癫痫病人对德巴金缓释片替代治疗的依从性和满意度研究表明：
癫痫发作率降低
替代前后，癫痫病人的未发作比例增长显著(从44%到66%)，44%未发作比例小于以前的流行病学研究结果，表明选择的样本人群的癫痫属难治性癫痫。未发作比例的增长可能是依从性改善、疗效增加或其他因素的结果。试验的非随机设计阻碍了进一步的结果发现。
不良反应明显减少
德巴金缓释片治疗的不良反应明显改善(平均AEP得分从32.78下降到28.65)，包括疲劳感、神经质或易激动、注意力不集中、头痛和记忆障碍等。在不同国家不良反应改善不同，印度改善最少(1.35)，罗马尼亚改善最多，(9.34)。
依从性明显改善
替代治疗3个月后癫痫病人依从性有明显改善，从40%上升到71%，不同国家有所不同，德国47%的病人未漏服抗癫痫药，而西班牙为85%。对按医嘱服药重要性的认识有明显提高，此结果与以前漏服药物增加癫痫复发危险的研究结果相吻合。
病人满意度有所提高，每天服药一次更具优势
病人对每天服药1次的偏好有一定增加，不排除替代治疗前病人就倾向于每天服药一次。大多数病人认为每天服药一次更为方便，符合他们的生活方式。
每天服药一次组与减少服药次数组和服药方式不变组相比，在发作频率、依从性、 不良反应和服药带来的问题方面都有明显改善，每天服药一次组99%的病人认为按医嘱服药很容易，99%病人乐意服药一次。
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