肾脏疾病慢性进展的实质是有效肾单位的渐进性毁损。该过程和许多因素有关：肾脏血流动力学改变、高代谢和高蛋白饮食、钙磷代谢及脂质代谢紊乱等。纠正和改善上述异常变化可望阻止或延缓慢性肾功能的进行性进展。
一、肾脏疾病慢性进展的本质
无论何种原因导致的肾疾患，最终都将出现肾功能衰竭.其过程 是渐进性的，呈慢性进展。现已知，该过程是有效肾单位的逐渐毁损。病理上可出现肾小球微血栓形成，微动脉瘤形成；系膜细胞扩张；以及内皮细胞下透明物 沉着，最终导致肾小球广泛塌陷以及硬化。其确切机制尚不甚明了。但临床及实验研究均提示有许多因素参与了该过程。如高血压、肾脏血流动力学变化、蛋白饮食、脂质代谢紊乱等。特别是近年来，随着肾脏生理研究手段的进展，对于肾脏疾病慢性进展发病机制有较新的认识，并且根据这些认识提出了一些预防和干预进展的措施。
二、肾脏血流动力学改变与肾脏疾病慢性进展
肾小球血流动力学，是指决定血浆在肾小球毛细血管丛滤过过程的各要素情况，包括跨肾小球毛细血管平均超滤压(Puf)，以及超滤系数(Kf)。前者为跨毛细血管净水压(ΔP)与胶渗压(Δπ)之差，后者为跨毛细血管有效静水通透性(K)以及总超滤面积(S)所决定，可用下列等式来表示：SNGFR＝Kf*Puf＝K*S*Puf
1974年Dean等切除一侧肾大鼠观察对侧肾小球血流动力学改变情况，结果发现,切除后2～4周，该侧GFR增加40%单个肾小球的滤过率(SNGFR)从对照组25±1μl/min上升到46±3μl/min，而Kf值(0.078μl/sec·mmHg)与对照组无明显差异。因此SNGFR的增高，主要是PuF增加所致。PuF由ΔP，动脉血液蛋白浓度(Ca)和肾小球血浆流率(Qa)所决定。在上述实验模型中，Ca并无改变，而ΔP(由对照34上升至40mmHg)与Qh(由76上升至187μl/min)均有明显上升，后两者的上升也即反映了入球、出球小动脉阻力的下降。
上述肾小球血流动力学改变的程度，与肾实质切除的程度相关密切。残存肾单位肾小球病变进展的速度，也随着肾组织损失的程度而加速。肾毒血清性肾炎、Heyman肾炎、NZB/NZW小鼠狼疮性肾炎、慢性肾盂肾炎以及实验性高血压导致的肾脏损害等的残存肾单位中也可观察到类似上述改变。
人类肾脏疾病中，虽然没有直接微穿刺资料证实上述血流动力学改变的存在，但有许多迹象提示这些异常确实存在，并且在许多情况下也可能是导致肾机能进一步减退的原因，临床上不少肾脏疾病基本病变已经静止，但肾功能仍然会持续减退。另一方面，在单侧肾动脉狭窄的病侧合并肾炎时，其狭窄侧病变常较对侧明显 减轻。近年来还发现在糖尿病早期，临床上尚无肾脏损害迹象时，肾小球也已有血流动力学的异常，后者为导致肾脏器质性损害的出现，以及持续性进展的原因。持续高血压可导致肾脏损害，同样，肾病者如有严重高血压出现，常是肾功能进一步恶化的前奏。严格控制高血压，在某些肾脏病例中可以延缓肾病进展的速度。摄入钠盐多少，也可能会影响肾脏病变进展 的速度。许多实验性高血压模型动物肾小球血流动力学改变呈高灌注状态，肾小球内高压状态，可能最终导致小球缺血，以致硬化。自发性高血压鼠(SHR)表浅肾单位的入球小动脉阻力较正常鼠明显为高，但肾小球血流量却减少，因此SNGFR及跨肾小球毛细血管压正常，虽然该动物全身血压明显增高，但该部肾小球损害却较少；而近髋部肾单位对肾动脉压力改变自我调节能力较差，一旦肾单位减少时，很容易出现尿蛋白。如果在部分切除肾组织后并饲以低蛋白饮食，则蛋白尿明显减少，也提示了肾小球内血流动力学改变对于小球损害有重要意义。但是许多调查也发现，在一般原发性高血压病者，肾脏损害并不严重；大多数人也并无尿蛋白，即使有总量也很少；如果在原发性高血压的病程中，病情没有急性加剧，并发肾小球硬化者也不多。例如KincaidSmith在一组131例良性高血压尸检分析中，与正常无高血压者对比，其肾脏损害的程度并无明显两样。但是，如果任何病例生前有过肾实质损害，同时合并高血压者，则局灶性肾小球硬化症的发生率明显增加。因此目前普遍认为，如果肾实质没有任何损害，过高的血压并不会传递入肾小球，而一旦肾实质有损害时，则由于代偿性肾脏入球小动脉的扩张，全身过高的血压所形成的压力则能传递到肾小球内，造成跨小球毛细血管滤过压增高，从而促使了肾小球结构毁损的形成。
三、蛋白饮食与慢性进展
不同比例的蛋白饮食，可对肾小球血流动力学产生不同影响，Ichikowa通过实验发现在一侧肾切除后，饲以6%蛋白饮食组的SNGFR(36±6μl/min)较饲以24%蛋白动物组的SNGFR(62±6μl/min)有明显减少，与此同时，肾脏病理改变也明显减轻。这种差别，在切除后2周即可观察到。如果动物长期限制蛋白摄入，则动物寿命延长，尿蛋白量较对照组明显减少，提示肾小球滤过屏障机制损害较轻。低蛋白饮食在肾大部切除动物所起延长寿命、保护肾功能的作用，并不是由于对全身非选择性发生影响的结果，而与肾小球血流动力学异常有关，低蛋白饮食对肾小球血流动力学的影响在肾毒血清性肾炎、Heymann肾炎和间质性肾炎中也得到证实。饮食改变对肾脏血流动力学影响机制，目前尚未有确切的定论，多年来认为肾实质减少后，残留肾组织增生、肥大，可能是通过一种体液因子，称为促肾因子(renotropic—factor)，它可以影响DNA的代谢，促使残留肾组织肥大。应用薄膜将视丘、垂体联系阻断，可使肾脏代偿性肥大明显减轻，同时寿命延长，因此认为促肾因子可能在垂体产生。也有许多实验提示肾素—血管紧张素系统对于促肾因子的作用有重要影响，但均尚未有结论性 证据。有人认为随着肾单位数目的减少，滤过的渗透性物质，特别是尿素等明显增加，可以造成肾脏过度 负荷，从而导致肥大，但实际在正常动物中，如果单纯增加尿素滤过，仅能轻度促使肾单位肥大，除尿素外，过多酸性物质的负荷，也可以促使肾单位，特别是肾小管肥大，但这种刺激对促进肥大的作用并不明显，同时对肾小球血流动力学也并无影响，因此，两者可能都不是主要机制。目前讨论较多的有以下几种机制：
1.胰高血糖素
胰高糖素可以促使GFR上升，在进高蛋白饮食后，其血中水平明显上升。某些氨基酸，可以促使胰 高血糖素分 泌。实验动物中在某些氨基酸较 长期注射后，还可促使肾脏发生肥大，因此认为蛋白饮食促使肾小球血流动力学改变，由此导致代偿性肥大，乃是胰高血糖素分泌过多，与上述各种氨基酸作用的结果。在大部分肾衰患者，其血中非必需氨基酸水平较正常人为高，似乎也支持此说。但事实上，使用不促胰高糖素分泌的支链氨基酸，在许多实验报告中并不明显改善异常的血流动力学，在肾大部切除动物模型中，餐后血清胰高糖素水平较正常鼠为高，也不能除外是因肾组织减少导致的降解能力下降所致。
2.前列腺素族
前列腺素族中的许多激素，可以直接作用于肾脏，改变GFR、RPF、影响水与盐排泄，以及参与RAA和K·Ks系统代谢，又可通过影响全身血压、血小板聚集、免疫功能、炎症反应、纤维母细胞增生、血脂成分改变等，而影响肾脏功能。各种前列腺素的水平，可受饮食情况改变而影响，因此推想可能参与其中机制。临床上伴有肾脏损害情况使用吲哚美辛后，可以使GFR、RPF明显下降，因此认为在肾脏损害情况下，前列腺素系统对于维持肾脏机能起相当重要作 用。Niwa等报告在中等程度(Ccr:47±11.2ml/min)肾机能损害者，静脉注射PGEl(20mg/kg.d)连续20～30天， 肾 机能得到明显改善(Ccr上升至60.8±9.8ml/min)，并维持7个月，证实有促进肾功能的作用。动物实验中，注射某些前列腺素可以改善功能的例子更多。血栓氧丙脘A2(TXA2)对肾脏作用与PGE1相反，大多数实验证实注射后可使GFR下降。Manhandan油可以选择性促使血管扩张性前列腺素合成，并抑制促血小板凝聚性前列腺素的合成，NZB/NZW F1小鼠饲以该油后，其存活寿命较对照饲以牛油饲养者明显为长，同时尿蛋白发生率也明显减少。亚麻油酸可以促使前列腺素的合成，Barcelli氏等在3/4肾切除动物模型中，一组饲以低，另一组饲以高亚麻油酸，结果，高亚麻油酸组血肌酐及尿蛋白均较低，两组体重并无两样。但也有人报告饲以过多必需脂肪酸，反而会促使肾功能恶化，可能因为TXA2同时产生过多的关系。Heymann在肾炎、慢性间质性肾炎等动物模型中，残存肾组织的各种前列腺素，包括PGE2、I2、F2a与TXA2等，在高蛋白饮食组中，较低蛋白饮食者明显为高。这些在高蛋白饮食后，肾组织中各类前列腺素水平增高究竟是反映导致肾小球血液动力学异常的原因，或者是对已形成的血流动力学异常的代偿所致，尚缺乏满意的解释。本文作者应用30g蛋白作负荷，发现正常人经该量蛋白负荷后Ccr无明显影响，但在慢性肾衰竭、独肾与糖尿病者负荷后Ccr明显上升；使用吲哚美辛，同量蛋白负荷后Ccr不再改变，也提示前列腺素系统作用。
3。其他
改变蛋白摄入量可能影响机体免疫系统，通过免疫反应情况的改变，影响肾脏疾病进展。有人观察到高蛋白饮食后，免疫复合物形成增强，特别当肾小球滤过增加时，该复合物可进一步对系膜细胞造成损害。除蛋白外，饮食改变可导致脂肪代谢异常，过高血脂使脂蛋白含量增加，后者可使网状内皮系统摄取脂肪能力下降，从而使滤过的脂质增加。其中滤过的HDL可在肾小管pH中析出脂蛋白，后者可直接对肾小管造成损害，LDL则可中和肾小球上的阴离子电 荷，使滤过膜通透性增加，从而又刺激了系膜细胞的增生，最终促成肾小球硬化和慢性进行性肾功能衰竭的形成。
四、钙磷代谢与肾脏慢性进展
肾脏钙含量增加可导致实验性肾疾患，肾功能的进行性下降。限制磷的摄入可减少肾脏的钙含量。保护肾功能的下降延长实验动物的生命。进一步研究表明，限磷饮食的保护肾功能作用并不由于蛋白及热卡摄入的减少以及PTH下降 的结果，其精确机制 有待进一步明确，限磷可使肾脏细胞摄钙减少，从而在几个方面防止细胞的损伤。此外，限磷摄入可通过与肾脏钙含量变化无关的机制来预防肾损伤。只有严格的限磷，使血磷降至正常水平以下，才对肾切除鼠的残留肾脏有 保护作用。这种程度的限磷，可能通过降低循环血脂水平，减少小管细胞的能耗，或改变残余肾的血流动力学来保护残余肾功能。
五、肾脏疾病慢性进展对策
1.低蛋白、低磷饮食
其意义已如前述。一般认为应尽早开始。根据Meschio报告，在一组血肌酐2mg/dl、另一组为6mg/dl者应用O.6g/(kg.d)蛋白，总热卡40kcal/kg者，治疗72个月，发现1/Scr下降斜率在较低肌酐组中明显减低。上述两组病者治疗后血浆蛋白、补体、脂质、电解质等指标与正常人无明显差别，两组中，凡合并有高血压或肾病综合征者，1/Scr下降斜率均较大，因此,对此必须加以处理。必需氨基酸(EAA)可以减少维持氮平 衡所需的氮量。Ando等观察到应用EAA后，“尿毒症毒素”产生减少，症状明显改善，因此许多入主张在低蛋白饮食时加用EAA。例如Bergstrom观察17例患者应用低蛋白(25g/d)治疗，以治疗前后自身1/scr下降斜率作指标，发现治疗前相关系数为-0.230±0.026，治后为-0.022±0.20(p<0.001)，表示肾功能进展有显著延缓。如果将蛋白降至20g，而一组加上EAA，下降斜率可以进一步好转，如果加用酮酸氨基酸(KAA)，则无改善。但Walser认为加用KAA可以延缓慢性肾衰的进展，在该氏观察中，补充KAA可以明显减轻钙、磷在肾脏的沉着。KAA也可以降低草酸浓度(可能因该饮食中含甘氨酸、丝氨酸较少)，减少非蛋白性肾毒素积聚，有人还证实KAA可以抑制肾脏 免疫性损害。上述研究，尚有待更多资料来 判断。
2.抗凝和抗血小板疗法
肝素可以对抗许多蛋白酶，包括凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅹ等，以及肾性血管舒缓素等，使肾素产生减少，改善肾内高灌注情况。肝索还可增加肾血流量，并附着于毛细血管内皮细胞，使其负电性增加，在肾小球滤过屏障中，则可限制蛋白的滤过。血栓氧丙烷(TXA2)可促使血小板聚集，后者又促使毛细血管通透性增加诸因子明显增加，造成肾小球内血管内凝血。近年来有人使用TXA2的对抗剂OKY1558，可以使肾小球硬化情况明显好转，有人在大部肾切除模型中使用乙 酰水杨酸50mg/(kg.d)或双嘧哒莫10mg/(kg.d)，也观察到有效，但在人类中尚未见到有较令人信服的报告.
3.治疗高血压
动物试验中，使用利血平、肼酞嗪(肼苯达嗪)或双氢氯噻嗪(双氢克尿噻)控制全身血压，可观察到对防止残存肾单位进展有部分作用。临床上，在合并较明显高血压的慢性肾功能损害控制高血压，也常可观察到对肾脏病变进展起一定延缓作用。但是，从肾小球血流动力学角度看，上述药物主要对全身血压作用，因此ΔP下降，但对Ca,Ce，无影响，而Qa用后可能下降，SNGFR则下降，因此在肾功能已损害较严重的病例中，使用时有一定危险。近来Anderson等报告在肾大部切除大鼠中使用转化酶抑制剂CEI，并用微穿刺观察用后肾小球血流动力学改变发现：用药后，血压明显下降，而SNGFR仍然无改变，此时治疗组ΔP已下降至正常值，但Qa值仍与对照组(即肾大部切除不用Enalapril治 疗组)一样,Kf值上升，Ce明显下降，Ca改变则不大。在这组动物中，肾脏损害较对照组明显为轻。因此SNGFR得到维 持，是由于Enalapril选择性降低了出球小动脉的阻力，使在全身血压下降情况下，Qa仍然保持高值。根据实验，目前认为控制ΔP是控制肾小球病变进一步损害的关键。CEI对Ce,Kf的选择性作用，为其他降压药物所没有，因此，已被推荐作为有肾实质损害者作为预防肾小球病变持续进展的最理想药物。
4.其他
包括改善脂质代谢及钙磷代谢紊乱等。动物实验表明可能有一定的预防肾功能慢性进展作用，其确切机制及临床上的应用前景有待进一步研究。
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