肺炎链球菌对抗生素的耐药一直是一个全世界学者关注的问题。肺炎链球菌是社区获得性肺炎最常见的致病菌，自1967年澳大利亚报道第一例对青霉素耐药的肺炎链球菌以来，肺炎链球菌对抗生素的耐药率在逐年增长，其中尤以青霉素和红霉素最受学者关注。我国的统计显示，1997～2000年分离的肺炎链球菌对青霉素的耐药率在8.8％～22.5％，对红霉素的耐药率为42.5％～76.8％。2003年国内学者赵铁梅等研究检测的192株临床分离肺炎链球菌，对青霉素的耐药率为42.7％，对红霉素的耐药率为77.6％。
近年来的研究表明，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的机制涉及到多个方面。
靶位改变
由耐药基因erm编码，其耐药表型为对大环内酯类、林可酰胺类和链阳菌素b交叉耐药（mlsb）。根据表达方式的不同，又分为cmls和imls耐药。在肺炎链球菌中的erm基因绝大多数为ermb基因，少数由ermtr基因介导。
主动排外系统
由mefa基因介导，耐药表型为对14、15员环大环内酯类抗生素低水平耐药，而对16员环大环内酯类抗生素、克林霉素和链阳菌素b敏感，即m型。
23srrna和（或）核糖体蛋白l4突变
在意大利、比利时、西班牙、南非，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药性主要为靶位改变所致。在美国、加拿大等国家则以m型耐药为主。赵铁梅的研究显示，148株红霉素耐药株中，耐药基因以ermb基因（79.1％）介导为主；耐药表型以mls型耐药（89.2％）为主，其中cmls占85.1％，imls占4.1％，未检测到ermtr基因。
国外学者granizo等认为，大环内酯类抗生素的广泛应用可能是红霉素耐药增加的主要原因，他回顾过去19年大环内酯类抗生素的使用和肺炎链球菌的耐药情况显示：红霉素的耐药与大环内酯类药物的消耗有很高的相关性，而红霉素的不同耐药机制与不同类型大环内酯类抗生素的应用并无关联。在日本，16员环大环内酯类抗生素应用广泛，但40％的红霉素耐药肺炎链球菌携带mefa基因。在欧洲的某些地区，16员环大环内酯类抗生素应用不多，但主动外排导致的耐药却并不多见。在比利时，耐药肺炎链球菌中主动外排机制导致耐药只占8.5％。其不同耐药机制的地区差异是否与多药耐药株的克隆传播有关，需进一步研究。还有学者报道，携带ermb基因的肺炎链球菌对红霉素的mic值多大于32微克/毫升，而携带mefa基因的肺炎链球菌的mic值多小于32微克/毫升。根据不同耐药基因与红霉素耐药高低的关系，有学者提出，克拉霉素、阿奇霉素因其特殊的药代动力学，在组织和感染部位的浓度较高，故治疗携带mefa基因的耐红霉素肺炎链球菌应有效，但目前尚无动物实验或临床试验证实，仍需进一步研究。
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