糖尿病患者发生高血糖的机理主要是胰岛素分泌和活性不足，使葡萄糖利用减少和肝糖输出增多所致。
(1)葡萄糖在肝、肌肉及脂肪组织内利用减少
①葡萄糖进入细胞减少及氧化磷酸化减弱。除肝、脑、红细胞外，葡萄糖进入脂肪及肌肉细胞膜时需有胰岛素促进载体转运，当胰岛素受体不敏感或分泌不足时葡萄糖进入细胞减少。进入细胞内的葡萄糖在胞浆内己糖激酶催化下，消耗ATP生成6-磷酸葡萄糖。在肝细胞中，胰岛素能诱导合成葡萄糖激酶，在糖尿病中由于胰岛素相对或绝对不足，此酶活性降低，磷酸化减弱，葡萄糖氧化利用减少。
②糖元合成减少。细胞内6-磷酸葡萄糖在葡萄糖磷酸变位酶的催化下转化为1-磷酸葡萄糖，经和三磷酸尿嘧啶核苷结合成二磷酸核苷葡萄糖和无机磷，然后在糖元合成酶催化下合成糖元。胰岛素有加强糖元合成酶催化作用，糖尿病时由于胰岛素相对或绝对不足，该酶的催化作用降低，葡萄糖合成肝糖元和肌糖元减少，血糖增高。
③糖酵解减弱。在糖酵解过程中，磷酸果糖激酶催化6-磷酸果糖转化为1，6-二磷酸果糖，丙酮酸激酶催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为烯醇式丙酮酸，以上二个主要限速酶均受ATP抑制，当肌肉休息时，ATP含量增高，此二酶受抑制，糖酵解减慢；肌肉收缩时，ATP含量减少，抑制解除，糖酵解加强。胰岛素可促进磷酸果糖激酶的合成，又可诱导肝内L-型丙酮酸激酶的合成。当胰岛素不足时，此二酶合成减少，糖酵解减弱。糖酵解的生理意义除在无氧条件下促进糖的代谢产生少量ATP外，尚可生成重要的中间代谢产物磷酸二羟丙酮和2，3-二磷酸甘油酸。磷酸二羟丙酮是合成甘油三酯的重要原料，而2，3-二磷酸甘油酸则对血红蛋白的氧解离度及三种血细胞的生理功能和细胞膜的可塑性甚为重要，若糖酵解因胰岛素生物活性和效应不足而减弱时，ATP磷酸二羟丙酮和2，3-二磷酸甘油酸生成减少，机体能量减少，脂肪合成减少，甚则组织可发生缺氧。
④磷酸戊糖通路减弱。在磷酸戊糖通路中6-磷酸葡萄糖脱氢酶及6-磷酸葡萄糖脱氢酶促进相应底物脱氢而生成还原型辅酶Ⅱ(NADPH)减弱。此酶为主要供氢体，对脂肪酸、胆固醇及类固醇激素的生物合成起重要作用，并受胰岛素调节，胰岛素不足时，6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性及磷酸戊糖代谢减弱，NADPH生成减少，影响脂肪及胆固醇的合成，但轻型NIDDM患者中，胰岛素相对分泌增多时，脂肪合成可增加。
⑤三羧酸循环减弱。三羧酸循环是乙酰辅酶A氧化成CO2和H2O的通路。乙酰辅酶A又是糖、脂肪和蛋白质三者的中间代谢产物进入三羧酸循环的会合点。当葡萄糖酵解而形成丙酮酸后，必须先进入线粒体内经丙酮酸脱氢酶系催化成乙酰辅酶A，丙酮酸还在线粒体中经羧化而形成草酰乙酸。乙酰辅酶A和草酰乙酸在柠檬酸合成酶的催化下形成柠檬酸，遂开始三羧酸循环。胰岛素有加强丙酮酸脱氢酶系活性，并促进柠檬酸合成酶的作用。当胰岛素生物活性和效应不足时，丙酮酸脱氢酶系和柠檬酸合成酶的作用减弱，则三羧酸循环氧化减弱，为糖尿病患者乏力消瘦等能量不足的病理生化基础之一。
(2)肝糖输出增多
①糖异生增强。由非糖物质转变为葡萄糖和糖元的过程，称为糖异生作用。主要由成糖氨基酸、丙酮酸、乳酸、甘油等经糖酵解的逆向反应形成，在生理条件下主要在肝脏内进行。当饥饿和酸中毒时，也可在肾脏内进行。成糖氨基酸中以丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸及甘氨酸参与糖异生的活力最强。在糖酵解过程中，大多数反应是可逆的，但由己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮激酶所催化的三个反应却难于逆向进行。故丙酮酸必须首先经羧化为草酰乙酸，再经磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶催化生成磷酸烯醇式丙酮酸，并再经果糖1，6-二磷酸酶及葡萄糖-6-磷酸酶的作用，而完成糖异生过程。糖异生过程受糖皮质激素，胰升糖素和肾上腺素所刺激，受胰岛素所抑制。糖尿病时胰岛素活性不足，而胰升糖素活性增高，糖异生作用加强。由于肝脏与肌肉不同，含有磷酸酶，故可促进6-磷酸葡萄糖分解为游离葡萄糖，导致肝糖输出增多。
②糖元分解增多。糖元分解主要通过胰升糖素及肾上腺素的cAMP-蛋白激酶系统，激活磷酸化酶，促进糖元分解为1-磷酸葡萄糖，进而转变为 6-磷酸葡萄糖，经肝脏中磷酸酶转变为葡萄糖而输出。胰岛素可降低肝脏和脂肪组织中的c AMP，拮抗胰升糖素和肾上腺素作用。糖尿病时胰岛素活性不足时糖元分解增多，经6-磷酸葡萄糖而使肝糖输出增多。
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