胆石症虽然是一种古老的疾病，人们研究它已有几千年的历史，但到现在为止医学家还不能很明确地指出胆石形成的直接原因究竟是什么？目前专家认为大致有以下几点因素：
(1)胆汁中主要成分比例失调：胆汁中的成分上面已说过，除水以外，固体成分有胆盐、胆固醇、卵磷脂等三种主要化学成分，混在一起呈粘稠状态。大家都知道，水与油是不相容的。胆固醇是脂类物质，它也就不溶于水。正常人的胆固醇之所以能够比较稳定地溶解在胆液中，主要因为胆汁中有足够的胆盐和卵磷脂形成了胶粒的缘故。如果胆液中胆固醇增多，或者胆盐和卵磷脂减少，它们之间的比例失调，胆固醇就过剩了，就形成了胆固醇结晶。又因为它们相互聚拢，越聚越多，这样，就逐渐形成了结石。另外如果饮食中热量(热卡)过高，糖的比例过高，也会抑制肝脏分泌胆盐，胆固醇就溶化不了。又如在饮食中胆固醇(肝、蛋、肉类等)含量多，胆汁中胆固醇的分泌量就增高2～3倍，这样胆固醇在胆汁中呈“过饱和 ”状态。这种胆汁在医学上称为“致胆石性胆汁”。这种结石称胆固醇结石。
(2)胆道蛔虫症：日本学者对手术取出的胆红素钙结石进行研究，发现结石内55%有蛔虫卵。我国青岛某医院对413例胆石进行解剖，发现以蛔虫残体为核心而形成结石占70%～84%，湖州第二医院一护士长，曾把术中取出的胆石10粒，锯成两半，发现石头里有蛔虫残体5粒，在显微镜底下观察，发现有团团蛔虫卵及蛔虫角皮3粒，以上说明蛔虫是形成胆石的重要因素之一。
蛔虫寄生在人的小肠里，小肠里有多种细菌，以大肠杆菌最为常见。因此粘附在蛔虫体上的细菌也以大肠杆菌为最多。而蛔虫又有一个特殊的习性，就是见孔就钻，无孔不入。十二指肠中有一个地方叫十二指肠乳头，它是一个很小的细孔，该处是蛔虫从肠道钻入胆道的必经之路。尖头尖脑的蛔虫常常拼命地往胆道里钻。蛔虫钻进胆道以后，有的大批产卵，有的很快死掉，腐烂变黑，变成段段残体。残体和虫卵这些异物，有的受胆道运动的影响和胆汁流动的作用，自然地排入肠道；有的阻塞胆道、存留在胆道里，逐渐形成为结石的核心。这时随着蛔虫进入的大肠杆菌，把胆道作为活动的温床，趁机繁殖起来，引起胆道发炎、水肿，使分泌物增多、凝聚，起到形成结石的网架作用。又因为大肠杆菌能释放一种酶，纷纷出来捣乱，东窜西撞，把胆汁中原来的结合胆红素大大地破坏了，变成了游离胆红素。游离胆红素与胆汁中的钙相结合，形成微小颗粒往下沉淀。在沉淀过程中，微小颗粒通过由糖蛋白形成的网架而相互聚拢、淤积，包在以异物为核心的周围。一层又一层，一层包一层，就像滚雪球似地越来越大，胆结石就这样形成了，这就是混合结石。在手术室里，医师在开刀过程中，从病人的胆道里有时取出来的石头，蛔虫还有一半露在外面呢？例：
邵某某，经手术，在总胆管内取出蛋形混合结石一粒，头部有蛔虫半条，结石大小为2.5cm ×1.6cm×2cm，重31g。
有人曾做这样一个有趣的试验，将一根很细的线头放进兔子的胆囊，经过几个月后，一根细细的线头变成了一颗圆圆的石头。
(3)女性激素：雌激素能直接影响肝脏的酶系统，使肝细胞分泌的胆汁内含胆酸盐减少，胆固醇分泌量增加，还能干扰胆囊收缩功能，造成胆汁排放受阻，胆汁淤积，促使胆石的发生。
(4)肥胖及体力活动过少：肥胖者体内胆固醇转换率较正常人高，使胆汁内胆固醇排泄量增多容易析出，形成结石。不爱好运动、有静坐习惯、肥胖、腹壁松弛、瘦子的肝脏下垂、饮食中长期缺乏脂肪、胆囊肌张力减退者，都可使胆汁慢性淤积而形成结石。
(5)精神状态：长期精神紧张、抑郁会使内脏植物神经紊乱，影响胆囊功能，造成胆汁淤积。因为精神不愉快会导致抗病白细胞减少，从而破坏体内免疫系统的功能。专家们观察过一组失去妻子的男子，在头14个月中，他们的白细胞数明显减少。
(6)遗传：已证实胆石症的下一代发病率高于一般人，其中部分遗传者主要因胆汁中先天性胆酸盐含量过低，使胆固醇非常容易过饱和而不容易溶解，析出形成结石。
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