临床上如见到间歇性发热(通常为低热)、腹痛(常位于右下腹)、腹泻、腹块、体重减轻与中等度继发性贫血，症状为长期持续性，或发作与缓解相交替，而呈慢性复发性过程，应考虑本病的可能。若伴发肠梗阻、瘘管形成，就应作X线检查和内镜检查以确定诊断。
X线检查有重要意义。胃肠道钡餐造影，能了解克隆病末端回肠或其他小肠的病变范围，可见到节段性分布的特征，病变偏肠系膜缘，小肠粘膜的皱襞增厚、低平或消失和卵石征。X线检查可与肠结核鉴别，肠结核的刺激征较多见。钡剂灌肠有助于结肠病变诊断，且常显示末端回肠粘膜增粗，结肠管腔狭窄并缩短；溃疡间有炎性息肉样充盈缺损，亦有出现瘘管和肠梗阻征象者。气钡双重造影，可提高小肠或结肠克隆病的诊断率。X线腹部平片，可见肠袢扩张和肠外块影。
此外，内镜检查有助于发现微小和各期病变，如粘膜充血、水肿、溃疡、肠腔狭窄、肠袋改变、假息肉形成以及卵石状的粘膜相。有时肠粘膜外观正常，但粘膜活检对确诊十二指肠及高位空肠的克隆病有重要意义，内镜检查可作活检，更有利于病理确诊。但内镜对瘘管的了解、肠管狭窄的性状和长度变化的观察，较X线检查逊色。
在诊断时，急性回肠克隆病易与急性阑尾炎、急性出血性小肠炎等急腹症混淆。本病与溃疡性结肠炎有时不易鉴别，近年来统计，有IBD病例的病理切片中亦有5%～10%病例尚难确定诊断。克隆病也不能根据有无肉芽肿而定，因为少数克隆病可无肉芽肿，而且其他肠道慢性炎症(溃疡)亦可有肉芽肿形成。诊断本病时应排除其他肠道感染病变、血管病变和肿瘤等，如细菌性痢疾、阿米巴痢疾、肠结核、血吸虫病以及由其他病因引起的肠炎、结肠癌、小肠淋巴瘤、肉瘤、类癌、慢性肠道真菌感染与肠型白塞病。此外，还应排除其他可以引起腹痛、腹泻、便血和肠梗阻等有关疾病。
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