由于严重失水、高渗状态为本症的特点，故迅速补液、扩容、纠正高渗为处理的关键。
(1)补液性质。目前多数主张开始输等渗液，优点是大量等渗液不会引起溶血，有利于恢复血容量和防止因血渗透压下降过快导致脑水肿。具体按以下情况掌握：①对血压较低、血钠小于150mmol/L者，首先用等渗液以恢复血容量和血压，若血容量恢复血压上升而渗透压仍不下降时再改用低渗液。②血压正常，血钠大于150mmol/L时，可一开始就用低渗溶液。③ 若有休克或收缩压持续低于10.6kPa(80mmHg)时，除开始补等渗液外，应间断输血浆或全血。
(2)补液剂量。一般按病人的失水量相当其体重的10%～12%估计。精确估计病人的失液量比较困难，实际上也不必要。
(3)补液速度。按先快后慢的原则，一般头2小时输1000～2000mL，头4小时输液量占总失水量的1/3，以后渐减慢，一般第一日可补给估计失水总量的1/2左右。尤其是老年病人以及有冠心病者可根据中心静脉压补液，不宜过快过多。
经输液后血糖降至小于或等于13.9mmol/L时，液体可改为5%葡萄糖液，若此时血钠仍低于正常时，可用5%葡萄糖生理盐水。
另外，糖尿病高渗性昏迷时，胰岛素使用及补钾同糖尿病酮症酸中毒，只是糖尿病高渗性昏迷病人所需胰岛素量比酮症酸中毒病人小。
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