到目前为止，肛门直肠癌的发病原因尚不明确，但认为主要与下列因素有关：
①慢性炎症刺激：长期的慢性炎症可能是引起肛门直肠癌的要素。如慢性细菌感染、阿米巴痢疾、慢性非特异性结肠炎、憩室炎等，使得粘膜发生肉芽肿、炎性变和假息肉阶段而发生癌变。
其中血吸虫患者的大肠粘膜长期受沉积虫卵刺激，产生坏死、脱落，甚至形成溃疡，然后在上皮再生和增生的基础上发生息肉，从而导致癌变。
此外，痔疮、肛瘘、肛裂、化脓性汗腺炎、毛囊炎等长期刺激肛门皮肤，也可引起癌变。
②良性肿瘤恶变：直肠家族性息肉病、直肠腺瘤、乳头状瘤等，在一定条件下，也可导致恶性病变。
③性病所致：不洁性交，使肛门部患了尖锐湿疣或乳头状纤维瘤，长期摩擦刺激，可引起癌变。
④饮食因素：高脂肪、高蛋白、低纤维素的饮食与直肠癌发病有关。这是因为高脂肪食物可使胆汁分泌增多，促进肠道细菌生长，而胆醇、胆盐在厌氧菌作用下，形成不饱和胆固醇，如脱氧胆酸和石胆酸增加，这二种致癌物数量增加，促进直肠癌发病。
同时，食物纤维摄入过少，使肠蠕动变慢，粪便及其他废物在肠道滞留过久，刺激肠粘膜，致使直肠癌发生。
⑤家族遗传因素：基因改变的传递可表现于家族性。
⑥免疫功能异常：人体免疫功能异常，如细胞免疫机能抑制在患者中普遍存在，随着细胞免疫反应性的降低，癌的发生率就增高，细胞免疫功能的抑制是癌发生发展的一个主要因素。
⑦病毒感染：病毒感染可引起良性和恶性肿瘤已被证实，在良性和恶性肿瘤体中，可见到病毒小体，但是哪类病毒是致癌物质尚在研究中，能诱发肿瘤的病毒种类很多，且在自然界中普遍存在，但在一定条件下才能致癌。
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