周身皮肤出现大疱，疱壁菲薄，表面松弛，易于破溃，应考虑天疱疮的可能。判断是否为天疱疮，可用手轻推水疱，若水疱可在皮下移动，或水疱边缘扩大，或搓动正常皮肤，出现糜烂，都称为尼氏征阳性。若水疱尼氏征阳性，可初步诊断为天疱疮。
若是周身出现大疱为遗传所致，且家族中有多人发病，大疱以皱褶部位显著，应考虑家族性良性慢性天疱疮。
若是老年人或机体抵抗力低下的人发病，皮肤上出现红斑，在红斑或正常皮肤上出现大疱，疱壁较厚且紧张，推之不移，伴有明显的瘙痒，可考虑大疱性类天疱疮的可能。
若是妊娠妇女出现水疱，以四肢部位为主，妊娠后大疱消退，若再妊娠则大疱会再发，应高度怀疑妊娠疱疹的可能。
若是药物过敏所致，周身出现大疱，应考虑大疱性多形红斑、中毒性表皮坏死松解症、大疱性药疹、恶性大疱性红斑等病。
另外还有一些非大疱性疾病，在皮疹严重时也会出现大疱，如丹毒、丘疹性荨麻疹、冻疮等；也有一些少见病，皮疹可表现为大疱，如疱疹样天疱疮、儿童慢性大疱性皮病、疱疹样皮炎、大疱性表皮松解症、卟啉病、色素失禁症、肥大细胞增生症等。
以大疱为主要表现的疾病较多，临床鉴别亦很困难。患了此类疾病，应及时到医院就诊，必要时行组织病理检查及免疫荧光检查以明确诊断。
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