冠心病介入治疗的现状和展望

朱国英

　　关键词：冠心病 介入治疗 pTCA aMI CABG 支架术

　　冠心病介入治疗自1977年第1例经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)成功，打破了药物和外科手术的治疗格局，至今仍处在上升势头。一种技术能经受如此漫长岁月的考验而始终显露它引人瞩目的威力，其科学性和先进性已不容置疑。分析冠心病介入治疗长盛不衰的原因有以下几个方面：第一，介入技术本身的不断更新和扩展，从PTCA开始到发展为包括冠状动脉（冠脉）内支架术、冠脉内膜旋切和旋磨术、激光冠脉成形术、超声冠脉血管成形术等等，一整套相辅相成的技术组合，为介入治疗提供了广阔的选择空间；第二，各种器械的不断改进和更新，为介入技术提供了更大的发展空间，尤其是冠脉内支架的诞生和应用，将拓宽适应证、提高成功率、处理并发症和降低术后再狭窄率等技术集优势于一身，为介入治疗的继续发展奠定了基础；第三，自1977年以来全世界每年有100万介入治疗病例，并继续开发新的治疗领域(如左主干、AMI等)；第四，诸多的大宗前瞻性多中心随机对比研究结果围绕一个个问题、一种种药物、一个个技术、一种种现象去设计、组织、实施、分析，总结出一个个耐人寻味的答案，是人们探索科学和追求完美的结晶；第五，高再狭窄率既是介入治疗发展的阻力，更是介入治疗发展的动力，再狭窄的防治始终是一个未揭开的谜，从临床到基础，从技术到药物到基因治疗，不断刺激人们去探索研究。

　　一、介入治疗临床谱的不断拓宽

　　20年来适应证发展主要表现在：从稳定性心绞痛到不稳定性心绞痛及各种类型的急性冠脉综合征；从单支血管病变到多支血管PTCA；从择期PTCA到急诊PTCA；从简单病变（A型）到复杂病变（B、C型）和不稳定斑块；从非完全闭塞病变到慢性完全闭塞病变；从被保护左主干病变到未被保护左主干病变，一言道之，从过去的禁忌证变成今日的适应证，从绝对禁忌证发展为相对禁忌证，使更多病人可从中受益。

　　1．急性心肌梗死（AMI）的直接介入治疗：直接PTCA术和直接支架术可作为AMI的首选治疗措施，旨在达到早期开通梗死支以有效限制梗死面积、保存和改善左室功能并同时减少残留狭窄以降低再闭塞率的双重治疗目的。1983年Hartzler首次报道该技术AMI直接PTCA成功，改变了AMI治疗的策略。人们从回顾分析直接PTCA对AMI的治疗好处，进而发展到组织前瞻性随机对比研究。GUSTO试验结果显示直接PTCA可望达到急性开通率98%～99%，残余狭窄＜50%达93%～97%，开通血管达TIMI3级血流93%～99%，6个月的开通率仍高达90%，明显优于单纯静脉溶栓治疗。已有多个研究结果证实直接支架术在降低院内病死率、再次血运重建（TLR）和1年的缺血事件等方面均优于直接PTCA术（分别为1.4%和 8.0%，27% 和 52%，12%和30%）。但未明显增加血栓性血管闭塞并发症（此为1999年PSAAMI研究结果）。CENIC报告中指出AMI的支架植入术成功率高达97%（PTCA为84%，P＜0.0001），残余狭窄13%（PTCA为29%，P=0.0001），再狭窄率低1.6% ( PTCA为 3.9%，P=0.002)，心功能严重受损者（KillipⅢ/Ⅳ级）病死率低18%（PTCA为31%，P=0.02）。

　　2．左主干病变介入治疗：未被保护左主干的介入治疗也是人们近年来开拓和探索的另一个新的领域，它代表介入技术和术者经验的成熟，已从绝对禁忌证转变为相对禁忌证。从1999年来少数专家报道的例数不多的材料来看，在这些术者手中，未被保护左主干病变的支架治疗结果是理想的，手术成功率达90%以上，术后1年心脏意外和再次血运重建发生率为18%，2年为23%。但有报道未被保护左主干介入手术组病死率高达9.1%，而被保护左主干组病死率仅0.5%，因而认为不宜提倡；也有报道左主干介入治疗术后的猝死率高于其他病变。因此对未被保护左主干病变介入治疗有待于进一步研究，适应证选择从严为宜。从未被保护左主干介入治疗的安全性考虑，其适应证顺序为：长左主干体部孤立病变、左主干口部孤立病变、不影响前降支和（或）回旋支开口的左主干末端病变、左主干末端和前降支及回旋支开口部的前三叉病变。应再次强调未被保护左主干病变介入治疗需从严掌握，因人而异慎重考虑。对大部分病人和医院宜首选冠脉搭桥术（CABG）。

　　关于适应证的研究还集中在以下几个方面：

　　（一）单支血管病变的PTCA、药物治疗或CABG的选择

　　ACME试验为评估单支血管病变稳定性心绞痛的PTCA和药物治疗的效果：212例病人随机分组结果提示，PTCA组能迅速而有效缓解缺血症状并明显提高运动耐力（P＜0.001）。虽随着时间延长两组间差异逐渐缩小，但术后6个月两组间的无症状率差异仍有显著性（64%和45%，P＜0.01）；PTCA组在追踪6个月期间再次血运重建术的需要明显高于药物治疗组（21.9%和12.1%，P＜0.01）；两组间的病死率和心肌梗死（MI）发生率差异无显著性。MASS试验评估单支前降支近端严重病变的药物、PTCA和CABG治疗效果：214例患者随机分为3组，随访3年，结果提示CABG和PTCA组能更有效缓解症状、增加运动耐量，提高生活质量，但并不降低病死率和MI发生率，PTCA组的再狭窄率和再次血运重建率高，因此建议，如果病人愿意承担再狭窄则PTCA更简便易行。1997年Versaci指出单支前降支近端病变植入支架组1年再狭窄率低于单纯球囊组（19%和40%，P=0.02），无心脏事件者多于单纯球囊组（87%和70%，P=0.04）。目前，大多数认为单支前降支近端病变可首选支架术介入治疗。如果从避免再次血运重建手术角度出发，可考虑内乳动脉CABG或微创CABG（Mini cABG）。1999年Hannan等人报道以3年存活率作为评估指标，比较了29930例PTCA和29 646例CABG结果指标，单支非前降支病变PTCA优于CABG（95.4%和 89.2%，P=0.003），而单支前降支近端病变CABG优于PTCA（96.6%和95.2%，P=0.01）。因此，还需要进行随机对照试验研究支架与CABG和药物治疗效果。单支血管病变的治疗选择应综合考虑患者年龄、临床情况、靶病变血管、病变特征和部位、手术的成功率、风险及再狭窄预测、伴随疾病和病人的意愿等等因素。

　　（二）多支血管病变的治疗选择

　　为评价介入治疗和搭桥术对多支血管病治疗效果的研究众多，已公布的随机对照研究有RITA、ERACI、GABI、EAST、CABRI、ERACI iI、BARI等。综合这些研究结果可看出：（1）短期（30天）到长期（1年、3年或5年）随访的生存率、病死率、MI发生率相比，多支血管PTCA与CABG差异无显著性；（2）多支血管PTCA组随访期间的再次血管重建率（Re-PTCA或Re-CABG）比CABG显著升高，与其完全血运重建的比例低于CABG组（61%～81%和87%～98%）以及PTCA本身的再狭窄率高有关；（3）CABG组术后无心绞痛比例及生活质量均高于PTCA组（P=0.05），而PTCA组恢复工作时间比CABG组早5周（P＜0.001）；(4)糖尿病多支血管病人CABG的5年生存率显著优于PTCA组（80.6%和65.5%，P=0.003），心脏性病死率、症状复发及需再次血运重建率低于PTCA组；（5）首次手术费用CABG组为PTCA（不含支架）的2倍，但5年花费两者相近，糖尿病多支血管病CABG更经济。Hannan和Jones指出双支血管病含前降支近端病变者，CABG优于PTCA。关于多支血管病血运重建术与药物治疗研究不多，CASS试验对比CABG与药物治疗的远期疗效显示CABG后5年生活质量指数优于药物组，10年时两组相似；10年生存率、无MI率两组差异无显著性，但CABG可改善射血分数（EF）＜0.50病人的10年生存率（P=0.01）。ACMI和RITA-Ⅱ试验对比PTCA与药物治疗随访3～6个月，结果PTCA可明显改善心绞痛（P＜0.001），且术前症状越重、活动耐力越差者，PTCA获益越大，但两组需再次血运重建率差别无显著性。多支血管病介入治疗达到完全血运重建比率少，再狭窄率高。

　　(三)慢性完全闭塞病变的治疗选择

　　慢性完全闭塞在需血运重建的病人中是常见现象，也是介入医生经常面临并需作出选择的问题，更是影响手术成败的关键因素。面对完全闭塞需回答的两个问题是其“必要性”和“可行性”。

　　1．“必要性”取决于是否有存活心肌：冠脉造影中完全闭塞占20％～40%，其中不少是侧支循环建立在完全闭塞发生之前，已建立的侧支供血能减慢心肌坏死的速度，限制MI于内膜下层甚至完全避免MI的发生。但是Ⅲ级的侧支供血在功能上仅相当于90%狭窄的前向血流，虽能维持心肌的存活，当耗氧量增加时会诱发缺血甚至出现静息性心绞痛，血运重建对此类病人有绝对必要性。根据美国Duke25年资料提出单支完全闭塞冠脉开通后，病死率能显著下降（P＜0.0001）；Katoh报告多支病变伴完全闭塞者，冠脉开通后的3年病死率降低30%（P＜0.001），在多支血管病伴完全闭塞的情况下，先开通完全闭塞病变可以减少其供血血管病变行介入治疗的风险。对供血区域小的血管段闭塞病变可采用药物治疗，如：①前降支或左旋支的远端；②右冠状动脉的后降支或后侧支之一；③多支钝缘支或多支对角支中的一支；④非优势右冠状动脉；⑤极小的左旋支。

　　2．“可行性”取决于导丝能否成功通过闭塞处：由于完全闭塞中既有新鲜血栓性闭塞，又有机化血栓自发开通形成的复杂腔隙，慢性闭塞远端还可能形成纤维帽等变化使其病理解剖非常复杂，给导丝的通过造成极大困难。完全闭塞的介入治疗是难度最大、成功率低、费用高及再狭窄率较高的技术。导丝工艺的进展、导丝选择和操作技巧的提高、指引导管和球囊的改善及其对导丝的支撑技术等大大提高了完全闭塞介入治疗的成功率。随机对照研究结果还表明支架植入可以明显降低其再狭窄率。

　　3．完全闭塞的治疗选择：可见残端的存在与否是选择前提，闭塞时间、长度及局部形态特征是选择的关键，熟练的操作技巧以及器械、体位和图像清晰度是完全闭塞介入治疗成功的保障。在肯定其必要性和可行性的前提下，需认真做好以下准备：①认真阅读冠脉造影片，了解病变及血管解剖特征；②选择好各种器械；③选择能充分显示完全闭塞病变特征以及能指导操作的投照体位；④多支病变伴完全闭塞者手术方案的制定：包括欲完全血运重建抑或部分血运重建、扩张血管的顺序、介入技术的选择（球囊、支架或旋磨）、一次完成或分次完成、费用考虑等。在介入技术高度成熟的今天，有人提议当冠脉造影显示单支完全闭塞时，如果存在手术的必要性，可试行对完全闭塞的介入，若导丝不能通过闭塞处，完全闭塞为梗死相关支者采用药物治疗；完全闭塞为非梗死支又为大血管病变尤其是前降支近端病变者考虑CABG。左主干病变的多支血管病伴完全闭塞或多支血管病伴2支完全闭塞者应首选CABG。有人主张前降支近端完全闭塞合并优势型右冠状动脉病变者或优势型右冠状动脉的完全闭塞合并前降支近端病变者宜选择CABG，但是支架技术的成熟及可供选择支架的品种和优质已能有效降低此类病人的介入手术风险，因此选择CABG抑或介入治疗的前提是完全闭塞开通的把握大小。

　　二、冠脉内支架术的进展

　　冠脉内支架植入术是冠心病介入治疗新的里程碑，近年来冠脉内支架术发展迅猛、多姿多彩，由初期作为PTCA并发症的紧急救援措施（bail-out stenting）发展成为当今对一些重要病变的首选介入措施,引人瞩目。冠脉内支架术的进展主要表现在：

　　1．支架本身的进展：包括材料（不锈钢、钽金属、钴铂合金、镍钛合金、记忆金属）、类型（球囊膨胀型、自膨胀型）、形态结构（管状、缠绕型、环状联接、网状）、规格（不同长度、不同直径、耐高压）、性能（纤细、可视性、柔软性、血管适应性、缩短率、弹性回缩率、金属表面积、网孔大小）等方面的改进。

　　2．支架植入技术的进展：支架选择、操作技巧、投照体位运用、球囊预扩张、置放压力及置放后高压扩张、血管内超声在支架术中的应用等方面的改进，对提高成功率和降低并发症、改善手术安全和置放效果起重要作用。

　　3．支架应用拓宽了介入治疗适应证：包括长病变（长支架）、小血管（小支架）、分叉病变、冠脉口病变、静脉桥病变、各种高危病变和高危病人（EF低、老年人）等。AMI的直接支架术（primary stenting）和未被保护左主干支架术是近年来冠脉内支架术的两大新领域，标志着冠心病介入治疗进入高度成熟阶段。

　　4．抗血小板抗凝治疗的进展：新的联合用药方案（抵克力得+阿司匹林）明显降低了支架术的急性/亚急性血栓形成及血管闭塞并发症，简便了用药和检测手段，缩短了住院日，也减少了血栓/出血并发症，使支架术发挥更大威力。

　　5． 支架术后再狭窄及其处理：BENESTENT和STRESS两大随机对照临床研究结果证实了支架术可将血管介入治疗的再狭窄率降低30%。众多研究也提示了支架内再狭窄是内膜增殖的结果。目前的处理方法有：①球囊高压扩张；②内膜消融（debulking）：包括激光、旋切或旋磨；③支架内再植入支架。但再次介入处理后仍有同样的再狭窄问题。

　　6．降低支架植入后再狭窄率的努力：支架植入虽有降低再狭窄的效果，但支架内再狭窄仍然是个问题。目前的研究主要集中在：①局部放射治疗：包括β或γ射线的放射导丝、放射球囊和放射支架；②基因支架：如促进内皮细胞生长的VEGF基因支架等。初步结果已给人们点燃了希望，大规模临床研究尚待进行。

　　三、关于再狭窄防治研究的进展

　　再狭窄问题与冠心病介入治疗发展相伴相随，既是其阻力，也是其动力，它不断刺激人们去探索，使介入治疗学充满了生机和活力。

　　1． 再狭窄机制：人们10多年来对再狭窄机制展开了全方位多层次研究。从基础到临床、从动物实验到细胞分子生物学技术，对血管内皮功能、平滑肌细胞增生、血小板的聚集激活和血栓形成、胶原蛋白、细胞因子、血管活性物质、一氧化氮、血管重塑、受体、基因等各个方面探讨再狭窄的发生机制。至今虽已得到了两个非常宝贵的结论即PTCA术后再狭窄的主要机制是血管重塑（remodeling），而支架术后再狭窄的主要机制是内膜增殖，但是，导致血管重塑和内膜增殖的机制仍然是个未完全解开之谜。

　　2．再狭窄防治：人们在研究机制同时也在寻求各种可能的防治途径。包括危险因素的预防和控制；各种介入技术和器械的完善；药物防治研究众多，包括各大类药物制剂：各种降脂药、肝素和凝血酶直接抑制剂、抗血小板制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、抗免疫制剂、抗氧化制剂、鱼油等等上百种药物，研究结果均未能降低再狭窄率。REGRESS研究结果显示，普伐他汀能显著降低介入治疗后2年的再狭窄率(P＜0.001)。

　　近年来血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在高危病人介入治疗中应用的研究众多，结果提示Reopro等制剂能减少介入治疗，尤其是不稳定性心绞痛病人的缺血再发生率和心脏事件，但并未能显著降低再狭窄率。今后降低再狭窄的研究可望集中在以下方面：

　　1． 各种新型支架：(1)包被支架：药物包被、特殊金属包被、细胞包被、多聚体包被、纤维蛋白包被、静脉包被，(2)放射性支架，(3)基因支架。

　　2．血管内放射治疗：包括放射性导丝、放射性球囊和放射性支架，可选择具β或γ射线的不同放射源（32P、192Ir、186Re、90Sr/Y、90Y）。SCRIPS等多中心研究结果表明，放射治疗后的再狭窄率低于10%，明显优于其他介入治疗。

　　3．基因治疗：通过分子生物学方法促进损伤内皮修复及抑制平滑肌细胞增殖，目前尚处于研究阶段。

　　22年来，全世界心脏病学专家为冠心病介入治疗不断探索，才有今日之辉煌，只要再狭窄问题没有解决，介入治疗学的发展就不会停止。

　　作者单位：100034北京医科大学第一医院心内科

　　思考题

　　1.冠心病介入治疗的适应证及禁忌证?

　　2.冠状动脉内支架术的分类、性能及适应证?

（收稿：1999-08-20）