冠心病患者胰岛素抵抗和钙离子代谢障碍

临床心血管病杂志 2000年第7期第16卷 临床研究

作者：楚英杰　牛振民　孙济川　田清海

单位：楚英杰　牛振民(河南省人民医院心内科 郑州，450003)；孙济川　田清海(西安医科大学第二附属医院心内科)

关键词：冠状动脉疾病；胰岛素抵抗；钙离子代谢障碍

　　摘要　目的：观察冠心病(CHD)患者的胰岛素抵抗(IR)状态、钙离子代谢障碍及其关系。方法：测定CHD组（31例）和正常对照组（14例）的胰岛素敏感性指数(ISI)、红细胞膜离子泵活性、红细胞总钙浓度和环磷酸腺苷(cAMP)浓度。结果：CHD患者存在IR和钙离子代谢障碍，表现为ISI绝对值、红细胞总钙浓度、cAMP浓度升高和红细胞膜离子泵活性下降；31例CHD中15例（48%）有高胰岛素血症；上述指标在有、无并发高血压者间相比无显著性差异。多元回归分析显示：高密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和cAMP浓度是与ISI密切相关的因素；红细胞膜Na⁺-K⁺泵活性与ISI呈正相关；红细胞膜Ca²⁺-Mg²⁺泵活性与红细胞总钙浓度呈负相关。结论：①CHD患者存在高胰岛素血症、IR和钙离子代谢障碍；IR是独立于高血压之外的CHD致病因素。②IR与钙离子代谢障碍有关，cAMP浓度增加可能是IR发生的原因之一。

Insulin resistance and dysbolism of calcium ions in

　　patients with coronary heart diseases

CHU Ying-jie¹　NIU Zhen-min¹　SUN Ji-chuan²　TIAN Qing-hai²

　　(¹　People′s Hospital of Henan Privence, Zhengzhou 450003;²　Departmeat of Cardiology,the Second Teaching Hospital of Xi′an Medical University)

　　Abstract　Objective:To study the status of insulin resistance (IR) ,dysbolism of calcium ions (DCI) and their relation in coronary heart diseases (CHD). Method:Insulin sensitivity (ISI), total concentration of Ca in erythorcytes (〔Ca²⁺〕t), the concentration of cyclic adenosine monophosphate (CE-cAMP) and the activity of the ion pump in the erythrocytic membrance were measured in 31 patients with CHD and 14 normal subjects.Result:There were IR and DCI existed in the patients which appeared as the elevation of the absolute value of ISI, 〔Ca²⁺〕t and CE-cAMP and decrease of the activity of the ion pump in the erythrocytic membrane. 15 of the 31 patients had hyperinsulinemia. The indexes mentioned above were almost the same in CHDs with hypertension and those without hypertension. Multivariate regression analysis suggested that the close correlative factors to ISI were high density lipoprotein, very low density lipoprotein and CE-cAMP.ISI was positively correlated with the activity of the Na⁺-K⁺ pump in erythrocytic membrane while 〔Ca²⁺〕t was negatively correlated with the activity of the Ca²⁺-Mg²⁺ pump in erythrocytic membrane. Conclusion:①CHDs have hyperinsulinemia, IR and DCI; IR is an independent factor for CHD besides hypertension. ②IR is correlated with DCI and the elevation of CE-cAMP may be one of the causes for IR occurrence.

　　Key words　Coronary disease　Insulin resistance　Calcium metabolism disorders

　　1979年芬兰两项流行病调查资料表明，冠心病（CHD）发病与糖耐量下降和血浆胰岛素水平升高有关。随后的研究逐步形成胰岛素抵抗（IR）这一概念。IR主要发生在肌肉和脂肪组织，与这些组织胰岛素生物利用度下降有关。基础研究表明，钙离子是人体内重要的第2信使，与胰岛素代谢密切相关。本研究通过观察CHD患者的胰岛素敏感性指数（ISI）和钙离子代谢系统各指标，探讨两者之间、以及与血脂、年龄等CHD危险因素之间的关系。

　　1　对象与方法

　　1.1　对象

　　1.1.1　CHD组：31例，均为我院1994～1995年住院患者。男19例，女12例，平均年龄(62.1±1.3)岁，体重指数(24.3±0.9)kg/m²。血压(mmHg,1 mmHg=0.133 kPa)：收缩压148±7，舒张压87±9。血脂(mmol/L)：总胆固醇4.8±0.4，甘油三酯1.7±0.1，高密度脂蛋白(HDL)1.0±0.2，低密度脂蛋白(LDL)2.6±0.4，极低密度脂蛋白(VLDL)1.0±0.3。按NYHA分级，心功能I级3例，II级24例，III级4例。入选标准：①心绞痛患者；②心肌梗死患者。排除标准：①合并高血压以外其他心血管疾病者；②合并肝肾功能障碍、糖尿病、甲状腺功能亢进、血液病等其他脏器损害者。按有无并发高血压将本组分为两亚组。

　　1.1.2　正常对照组：14例，均系因窦性心动过缓等原因待查住院者。男8例，女6例，年龄(60.3±1.8)岁，体重指数(23.6±1.4)kg/m²。经详细检查均未发现任何器质性疾患者。

　　以上两组性别构成比、年龄和体重指数经统计学处理无显著性差异，具有可比性。

　　1.2　方法

　　全部观察对象均于清晨空腹静脉采血4ml。采血前2周内停用钙离子拮抗剂、β-受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂和强心甙。

　　红细胞膜Na⁺-K⁺泵活性和Ca²⁺-Mg²⁺泵活性测定采用董伟法(1986)；环磷酸腺苷（cAMP）浓度测定按上海中医药大学提供的试剂盒内说明书进行；红细胞总钙浓度（〔Ca²⁺〕t）测定采用原子吸收法(1987)；血糖浓度测定采用葡萄糖氧化酶法，试剂盒由上海生物物品研究所提供；血脂测定在Cx7型生化分析仪上进行。本实验采用的ISI按李光伟提出的方法定义为血浆空腹血糖与胰岛素乘积的倒数^〔1〕，因其为非正态分布，故分析中均取其自然对数，即ISI=In〔1/(血浆空腹血糖量×血浆空腹胰岛素水平)〕。

　　1.3　统计学处理

　　本实验数据为计量资料者，各组数据先作正态性检验，符合正态分布者以±s表示；不符合正态分布者先作变量变换，后用±s表示；组间均数差异比较用t检验；多因素相关分析用多元回归。实验数据为计数资料者，其率的比较用四格表的确切概率法。

　　2　结果

　　两组ISI和钙离子代谢系统比较见表1。

表1　两组ISI和钙离子代谢系统比较　　　　　±s

　　CHD组中有、无合并高血压者ISI及钙离子代谢系统比较见表2。

表2　CHD组中有、无合并高血压者ISI及钙离子代谢系统比较　　　　±s

　　本实验正常对照组仅14例，不易作百分位数计算，故高胰岛素血症(HI)的诊断标准取正常均值±2s。胰岛素水平为非正态分布，先将其作变量变换(取自然对数)，后作均数和标准误计算，得本组±2s=2.848。以此为标准，CHD组共15例(48%)被确认为有高HI，其中合并高血压者6例，血压正常者9例。经四格表确切概率法计算，P=0.521，提示两组间无显著性差异。

　　以ISI为因变量(Y)，血脂各指标、钙离子代谢系统各指标为自变量(Xi)，作多元回归分析，选出有意义的自变量为：HDL(X₁)、VLDL(X₂)和cAMP(X₃)，回归方程：Y=-1.4673+0.087 7 X₁-0.145 6X₂-0.021 2 X₃，复相关系数(R)=0.06891。以Ca²⁺-Mg²⁺泵活性为因变量(Y)，血脂各指标、〔Ca²⁺〕t、cAMP、ISI为自变量(Xi)，进行多元回归分析，仅选中〔Ca²⁺〕t为有意义的自量，其直线方程为Y=0.7716-0.042 7X，r=0.617 4，P＜0.002。以Na⁺-K⁺泵活性为因变量(Y)，血脂各指标、〔Ca²⁺〕t、cAMP、ISI为自变量(Xi)，进行多元回归分析，仅选中ISI为有意义的自变量，其直线方程为Y=0.4271+0.081 3X，r=0.529 8，P＜0.003。

　　3　讨论

　　90年代初，Defronzo^〔2〕提出“IR综合征”及“冰山”学说，Hiermann^〔3〕提出“代谢性心血管疾病综合征”，均认为IR是CHD、高血压、非胰岛素依赖性糖尿病、X-综合征、血脂紊乱和纤溶系统异常等心血管疾病及其相随症候群的发生基础；但是，IR的发生机制尚不十分明了。我们对31例CHD患者的研究表明，CHD患者存在IR的同时，尚有钙离子代谢障碍（DCI）存在，表现为Na⁺-K⁺泵、Ca²⁺-Mg²⁺泵活性下降、〔Ca²⁺〕t和cAMP升高。

　　Yeale(1983)认为红细胞膜离子泵活性下降与血中胆固醇水平增高有关，后者引起膜磷脂组成成分的改变，导致膜酶活性的降低；而侯应龙等^〔4〕认为可能与心功能有关。本研究①多元回归分析未见红细胞膜离子泵活性与血脂各指标相关，可能与选材不同及样本量大小有关。②所选患者心功能，按NYHA分级多数为II级（24例），少数为I级（3例）和III级（4例），目的是为了尽量减少混杂因素，因而难以分析心功能对离子泵活性的影响。③多元回归分析显示Na⁺-K⁺泵活性与ISI呈正相关（亦即与IR呈负相关），与文献报道一致。④Ca²⁺-Mg²⁺泵活性与〔Ca²⁺〕t呈负相关，这一反常现象正反映了CHD患者钙离子代谢处于紊乱状态。生理情况下，随着细胞内钙离子浓度增加，Ca²⁺-Mg²⁺泵将被激活而将细胞内钙外排。但是，Hicks等(1979)曾观察到：细胞内游离钙离子浓度超过了3～6 μmol时，Ca²⁺-Mg²⁺泵活性将受到抑制。侯应龙也曾观察到类似现象，并称之为“超钙抑制”^〔4〕。“超钙”的原因在于钙离子代谢系统的失衡，Ca²⁺-Mg²⁺泵活性下降通常是首要因素。⑤Na⁺-K⁺ 泵和Ca²⁺-Mg²⁺泵同为细胞膜上的特异蛋白，受其它因素作用时，其活性变化通常呈一致性。我们多元回归分析未见到同时影响Na⁺-K⁺泵活性和Ca²⁺-Mg²⁺泵活性的因素，可能与样本较小有关。

　　本研究结果显示CHD患者〔Ca²⁺〕t升高，可能为红细胞膜离子泵活性下降、红细胞内钙离子外排障碍所致，后者激活腺苷酸环化酶，从而使ATP迅速转化为cAMP，造成cAMP升高。

　　适宜的细胞内外钙离子浓度是胰岛素发挥其正常生理功能的前提，一旦细胞内、外钙离子浓度出现异常，则将导致胰岛素分泌和利用障碍，从而诱发IR。在这种情况下，异常的钙离子浓度可能是通过cAMP依赖性蛋白激酶起作用的^〔5〕。本研究多元回归分析结果提示ISI与cAMP呈负相关，即IR与cAMP呈正相关。这一结果与上述文献资料相符，并支持以下观点：细胞内cAMP浓度升高可使细胞表面胰岛素受体敏感性下降，细胞内氧化磷酸化障碍，从而导致IR^〔5〕。另一方面，前已述及，IR对细胞膜离子泵有抑制作用，即胰岛素和钙离子之间存在相互作用。如此，可能会在IR和DCI之间形成恶性循环。

　　对CHD患者来说，除本研究涉及到的DCI之外，可能还有其他产生IR的途径，比如高血压途径，Julius(1994)的实验证明，反应性交感神经活动增强所致外周血管阻力增加可引起IR的发生。事实上，已有许多研究证实高血压患者存在IR，这涉及到另一个问题：即鉴于CHD患者多合并高血压，因此，在CHD患者IR的研究中，高血压是否是混杂因素是一个必须认定的问题。本研究结果显示：CHD患者仍存在HI、IR和DCI，各指标在有、无合并高血压者间比较无显著性差异，说明高血压不是混杂因素，即IR是独立于高血压之外的CHD致病因素。

　　Leakso(1987)认为：IR是一种独立的致动脉硬化因素。在胰岛素影响下，动脉壁组织的甘油三酯含量明显增高，内膜增厚，内膜下平滑肌移行。本研究多元回归分析结果提示ISI与HDL呈正相关，与VLDL呈负相关，即IR与HDL呈负相关，与VLDL呈正相关。与上述文献资料相符。

　　总之，本研究结果提示：CHD患者存在HI、IR和DCI，HI和(或)IR是独立于高血压之外的CHD致病因素；IR与DCI有关，cAMP浓度增加可能是IR发生的原因之一；IR与血脂紊乱相关。

　　参考文献

　　1，李光伟，潘孝仁，Stephen L，等.检测人群胰岛素敏感性的一项新的指数.中华内科杂志，1993，32：656～660

　　2，Defronzo P A.Insulin resistance hyperinsulinemia and coronary artery disease:A complex metabolic web. J Cardiovasc Pharmacol,1992,20(Suppl 11):S1～16

　　3，Hiermann I. The metabolic cardiovascular syndrome:Syndrome X,reavenmis syndrome,insulin resistance syndrome.Atherothrombogenic syndrome. J Cardiovasc Pharmacol,1992，20(Suppl 8):S5～10

　　4，侯应龙，张宁仔，王进章. 血小板胞浆游离Ca²⁺在早期心功能变化中的意义.第四军医大学学报，1993，14，126～129

　　5，Kida V, Nyomba B L, Bogardus C, et al. Defective insulin response of cyclic adenosine monophosphate-dependent protein kinase in insulin-resistant humans. J Clin Invest,1991，87:673～679

(收稿 1999-12-21)