雄激素与男性冠心病

心血管病学进展 1999年第6期第20卷 综述

作者：顾明标　秦永文

单位：第二军医大学长海医院心内科，　上海　200433

　　文章编号：1004-3934(1999)06-0350-03

　　 　　中图分类号：Q579.1⁺ 1；R541.4

　　文献标识码：A

Androgens and Coronary Heart Disease in Men

GU Ming-biao,　QIN Yong-wen

　　(Department of Cardiology,Changhai Hospital of Second Military Me dical University,　Shanghai　200433)

　　男性人群心血管疾病发病率较绝经前同年龄阶段女性明显为高，即使考虑其它发病危险 因素后，男性性别仍是一个独立的心血管疾病发病的危险因子。研究证明，雌激素可以减轻 动脉粥样硬化的发生，女性绝经后应用雌激素替代治疗可降低女性冠心病的发病率和改善临 床症状；但是，雄激素与冠心病发病关系方面的研究尚无定论，雄激素对动脉粥样硬化形成 过程的影响还不清楚，近几年来，国内外对此进行了研究，但还存在着许多问题和相互矛盾 之处，本文就这方面的研究进展综述如下。

　　1　雄激素对血浆脂质代谢的影响

　　1.1　内源性雄激素与脂质代谢：

　　Kirland等^［1］研究发现，男性儿童青春期后血清睾酮水平上升，高密度脂蛋白(HDL )水平降低，两者变化明显呈负相关。Khaw等^［2］在391例成年男性中观察到，血清 睾酮水平与HDL水平呈负相关，与极低密度脂蛋白(VLDL)水平呈正相关。但是，Simmond等 ［3］研究了50例健康男性血浆睾酮水平与胆固醇及其它代谢指标的关系，发现血浆睾 酮水平较低者其体重指数、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、总胆固醇、载脂蛋白B(apo-B) 都较高，而血清HDL、载脂蛋白A(apo-A)较低，其差异有显著意义。

　　1.2　外源性雄激素与脂质代谢：

　　Wu等^［4］研究了271位因避孕接受睾酮(testosterone enanthate 200mg/w)肌注的健 康男性，血浆甘油三酯、总胆固醇、LDL无明显变化；华人组HDL水平亦无变化，而非华人组 HDL降低了约14%～18%；而另一世界卫生组织研究组观察了200位接受上述避孕方案12个月的 健康男性，血清HDL-C水平降低了约15%～20%，其它脂蛋白水平则无变化，HDL变化程度与 用 药前HDL水平无关，而与用药时间有一定的关系^［5］；其它类似研究及男性运动员服 用同化类激素的研究亦有同样发现。

　　体内雄激素缺乏的男性使用外源性雄激素治疗后血浆脂蛋白成分的变化则有所不同，先天性 睾丸发育不全症患者和原发性腺机能减退患者接受睾酮或促性腺激素治疗三月后，血浆睾酮 水平恢复到正常值下限，同治疗前相比，血浆甘油三酯、HDL、HDL₂、apo-A水平无明显 变 化，但血浆总胆固醇、LDL、HDL₃、apo-B水平升高^［6］；而Morley和Zaliczynki 等^［7，8］分别研究低睾酮血症的健康老年人和性腺功能低下患者接受睾酮治疗后， 血清睾酮水平逐渐恢复到正常，结果表明睾酮治疗对脂蛋白代谢起着有益的作用，血浆总胆 固醇、LDL水平降低，HDL及其亚组分无变化。

　　2　雄激素对TXA₂及其受体表达和血管收缩的影响

　　血栓素A₂(TXA₂)是调节血栓栓塞性疾病的重要的病理生理因素，阿斯匹林通过抑制TXA ₂ 合成而降低心血管疾病的死亡率；早期研究表明，雄激素可增加TXA₂产生和抑制前列环素 (PGI₂)生成而促进血小板聚集，年轻运动员滥用同化类激素(雄激素类似物)后，心脑血管 疾病发病增加，甚至在性腺功能不全者睾酮治疗后亦有类似报导。

　　Matsuda等发现，睾酮可使体外培养的大鼠主动脉平滑肌细胞和人红白细胞TXA₂受体密度 增加；正常雄性大鼠经睾酮(testosterone cypionate 10mg/kg,2/w)肌注二周后，血小板、 主动脉TXA₂受体密度增加，I-BOP诱发血小板最大聚集力和主动脉对TXA₂类似物最大收 缩反 应明显增加，雄性大鼠去除性腺二周后，主动脉TXA₂受体密度降低，睾酮替代治疗可逆转 上述变化^［9］。豚鼠经睾酮治疗后，离体心脏冠脉对TXA₂类似物U-46619最大收 缩 反应增强^［10］。健康人经睾酮200mg肌注四次后，血小板TXA₂受体密度及最大 聚 集力增强，上述反应四周达到高峰，停药后逐渐恢复正常，据此推测，睾酮调节人血小板TX A₂受体的表达，可能是其增加血栓栓塞性疾病的机理之一^［11］。

　　Winker^［12］则认为雄激素在血栓形成中的作用与其量有关，性腺发育不全的男性人 群血栓栓塞性心肌梗死发病率较高，原因由于体内雄激素水平低，血浆纤溶酶原激活物抑制 物(PAI)增加，纤溶活性降低，血栓易于形成；同化类激素Stanzol、Danzol都可使PAI活性 降低，绝经后女性服用Danzol亦可使PAI活性降低，防止血栓形成；但是剂量过大，雄激素 的抗血栓形成作用则转为促血栓形成作用，不同的个体转化阈值不同。

　　Farhart等^［13］观察了睾酮治疗对猪冠脉左前降支(LAD)血管环收缩反应的影响，发 现经睾酮治疗二周后，LAD血管环对氯化钾和前列腺素F_2a(PGF_2a)的收缩反 应明显增强，这种反应无明显性别差异，研究证明睾酮治疗能促进猪LAD血管环对受体、非 受体介导激动剂的收缩反应，而在雄性猪中这种作用依赖于内皮的功能；但是，Yue等 ^［14］则发现睾酮可使PGF_2a和氯化钾引起的离体兔冠状动脉和主动脉的血管收缩 发生舒张反应，这种作用不依赖于内皮，无性别差异，与经典的雄激素受体途径无关。

　　3　雄激素对动脉粥样硬化形成过程的影响

　　细胞培养研究发现，睾酮作用和雌二醇相反，睾酮促进胆固醇酯化及巨噬细胞对胆固醇酯的 摄取，促进LDL氧化修饰及氧化型LDL(ox-LDL)对巨噬细胞的损伤作用^［15］，睾酮 促 进LDL、ox-LDL引起的人主动脉内皮细胞及平滑肌细胞内的钙离子信号传导过程^［16］ ；Fujimoto等^［17］研究证实，大鼠主动脉平滑肌细胞内有雄激素受体信使核糖核 酸，细胞表面有睾酮结合位点，睾酮在细胞内5-alpha还原酶作用下生成双氢睾酮，使平滑 肌细胞脱氧核糖核酸合成明显增强，提示雄激素通过刺激平滑肌细胞增生而促进动脉粥样硬 化形成。

　　Larsen等^［18］研究了雄兔去除性腺后，给予高胆固醇饮食并调节血胆固醇水平无明 显组间差异，同对照组相比，给予睾酮替代治疗并不促进兔动脉粥样硬化的形成；但是，To da等^［19］则发现口服睾酮可促进雄性小鸡主动脉形成动脉粥样硬化，这种作用程度 与剂量有关。睾酮在雌性动物动脉粥样硬化形成中的作用研究结果比较一致，Fischer和Ada ms等^{［20，21］}分别研究发现，睾酮可促进外源性高脂血症雌兔和雌猴动脉粥样硬化 的形成，而且这种作用与血浆脂蛋白、非脂蛋白因素无关。

　　4　雄激素与男性冠心病发病的关系

　　4.1内源性睾酮与冠心病发病的关系：

　　4.1.1　前瞻性调查研究：Barrett-Connor等^［22］对1 009名健康男性白人( 40～ 79岁)进行12年前瞻性研究发现，血浆睾酮水平与缺血性心脏病发生无直接关系；Yarnell等 ^［23］对2 512名白人(45～59岁)男性5年的随访研究发现，发生缺血性心脏病事件的 患者(155人，55%为致命性的)基础血浆睾酮水平与未发生者相似，排除其它影响因素如吸烟 、血压、体重等因素后，血浆睾酮水平仍不是冠心病发病的一个独立危险因子；Philips等 ^［24］研究了冠心病危险因素研究组中随访期间发生心肌梗死的人群，同健康者进行 配对-对照研究发现，基础状态血浆睾酮水平和冠心病发病无明显关系。

　　4.1.2　临床病例-对照研究：Hautanen等^［25］研究了5年期间62例发生缺血性心 脏病事件患者和97个正常对照人群血浆睾酮水平，两者之间无明显差异；Johan等^{［26 ］}测定了60例发生心肌梗死后一年的冠心病患者血浆睾酮水平，同正常人群相比，睾酮水 平增高(19±6nmol/L vs 16±4nmol/L)，但差异不显著；但是，也有研究发现男性冠心病人 群血浆睾酮水平低于男性正常对照人群，Lichtenstein等^［27］调查了一心脏病研究 组中2 512例男性，发现452例缺血性心脏病存活患者血清睾酮水平较低，但是同正常人相比 ，血清睾酮水平差值较小(20.9nmol/L vs 22.0 nmol/L)，考虑甘油三酯、血浆胰岛素水平 后，上述差异不再具有显著意义；Sewdarsen等^［28］对117例1～6年前发生过心肌梗 死的男性与107个健康人对比研究发现，心肌梗死患者血清睾酮水平明显为低。

　　4.2　外源性睾酮对冠心病的治疗作用：

　　七十年代，Jaffe等^［29］对50例运动试验ST段压低的冠心病患者行双盲对照研究发 现，睾酮治疗(testosterone cypionate 200 mg/W,IM)4～8周可以明显减轻运动后心电图ST 段压低程度，推测其作用机制为红细胞携氧能力增加、血红蛋白水平增加、冠脉舒张及侧支 循环形成；最近，吴赛珠等^［30］对62例有明显心绞痛症状的患者分组进行睾酮干预 治疗，其中60例有心肌梗死史(3月～5年)，2例经冠脉造影至少有一支主要冠脉狭窄，基础 状态下，冠心病组血浆睾酮水平明显低于50例年龄配对的健康人群，治疗组经“Andriol”( testosterone undecanoate 120 mg～40 mg/d,PO)治疗二个半月后，血浆睾酮水平明显 上 升，治疗组、安慰剂组心绞痛症状的缓解率分别为77.4% vs 6.5%，心电图、Holter检查所 示心肌缺血的改善率分别为68.8% vs 8.3%、75.0% vs 8.3%，而且，治疗组患者的体力、 精神状态也有明显提高，但是超声检查患者心功能无明显变化，作者认为其作用机制主要是 拮抗体内雌二醇引起的冠状动脉收缩、内皮PGI₂分泌减少及肾上腺素系统活性增加导致的 心肌缺血。上述研究虽然说明睾酮对冠心病患者的心绞痛症状、心肌缺血具有良好的治疗作 用，但都没有观察睾酮对血浆脂蛋白代谢、动脉粥样硬化形成过程以及患者长期生存的影响 。

　　综上所述，男性人群中，内源性血浆睾酮水平和血浆HDL浓度成反比，但也有相反的发现； 大部分研究提示，外源性睾酮可引起脂蛋白代谢异常，升高LDL水平、降低HDL水平，血小板 和主动脉TXA₂受体密度增加，促进血小板聚集和血管收缩；细胞培养及动物实验提示，睾 酮具有促进动脉粥样硬化形成的作用；但临床研究提示，男性冠心病发病与个体间血浆睾酮 水平的差异无关；临床应用睾酮缓解冠心病心绞痛症状的机理还不清楚，治疗量的睾酮对血 浆脂质代谢及动脉粥样硬化过程的影响还需进一步研究。此外，在研究雄激素和心血管疾病 发病的关系时，应注意到其它因素特别是冠心病发病危险因素及疾病本身对雄激素分泌的影 响。

　　参考文献

　　［1］　Kirkland RT,Keenan BS,Probstifield JL,et al.Decrease in plasma hig h-density lipoprotein cholesterol levels at puberty in boys with delayed adoles cence［J］.JAMA,1987,257:502

　　［2］　Khaw KT,Barrett-Connor E.Endogenous sex hormones,high density

　　lipoprotein cholesterol,and other lipoprotein fractions in men［J］.Arte-

　　rioscler Thromb,1991,11(3):489

　　［3］　Simmond D,Charles MA,Nahoul K,et al.Association between plasmal to ta l testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men［J］.J Clin Endocrinol Metab,1997,82(2):682

　　［4］　Wu FC,Farley TM,Peregoudov A,et al.Effects of testosterone enantha te in normal men:experiencefrome a multicenter contraceptive efficacy study:Worl d Health Organization Task Force for the Regulation of Male Fertility［J］.Fert il Steril,1996,65(3):626

　　［5］　Meriggiola MC,Marcovina S,Paulsen CA,et al.Testosterone enanthate at a dose of 200mg/week decreases HDL-cholesterol levels in healthy men［J］.In t J Androl,1995,18(15):237

　　［6］　Ozata M,Yildirmkaya M,Buludr M,et al.Effects of gonodotropin and

　　testosterone treatments onlipoprlotein(a),high density lipoprotein parti-

　　cles,and other lipoprotein levels in male hypogonadism［J］.J Clin En-

　　docrinol Metab.1996,81(9):3372

　　［7］　Morley JE,Perry HM,Kaiser FE,et al.effects of testosterone replace ment

　　therapy in hypogonadal males:a preliminary study［J］.J Am Geriatr Soc,

　　1993,41:149

　　［8］　Zgliczynski S,Ossowski M,Slowinska-Srzednicka J,et al.Effects of t estosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonodal and el derly men［J］.Atherosclerosis,1996,121(1):35

　　［9］　Matuda K,Ruff A,Morinelli TA,et al.Testosterone increases thrombox ane A₂ receptor density in rat aortas an plateletes［J］.Am J Physiol.1994,H3 6:887

　　［10］　Shrir K,Morinelli TA,Masuda A,et al.Testosterone treatment enhanc es thromboxane A₂ mimetic induced coronary artery vasoconstriction in guinea pigs［J］.Eur J Clin Invest,1994,24(suppl 1):50

　　［11］　Ajayi AAL,Mathur R,Halushja PV,Testosterone increases human plate let thromboxane A₂ receptor density and aggregation responses［J］.Circulation ,1995,91:2742

　　［12］　Winkler UH.Effects of androgen on haemostasis［J］.Maturitas.1996 ,24(3):147

　　［13］　Farchat MY,Wolfe R,Vargas R,et al.Effects of testosterone treatme nt on vasoconstrictior responses of left anterior descnding coronary artery in m ale and female pigs［J］.J Cardiovasc Pharmacol,1995,25(3):495

　　［14］　Yue P,Chatterjee K,Beale C,et al.Testosterone relaxes rabbit coro nary arteries and aorta［J］.Circulation,1995,91:1154

　　［15］　Huber LA,Scheffler E,Poll T,et al.17 beta-estradiol inhibits oxi d ation and cholesteryl estar formation in cultured macrophages［J］.Free Radical Commun,1990,8:167

　　［16］　Wells KE,Migue R,Alexander JJ.Sex hormones affect the calcium sig naling responses of human arterial cells to LDL［J］.J Surg Res,1996,63(1):64

　　［17］　Fujimoto R,Morimoto I,Morita E,et al.Androgen receptors,5 alpha- re-

　　ductase and androgendependent proliferration of vascular smooth muscle

　　cells［J］.J Steroid Biochem Mol Biol,1994,50(3-4):169

　　［18］　Larsen BA,Nordestagaard BG,Stender S,et al.Effects of testosteron e on atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits with similar plasma cholesterol levels［J］.Atherosclerosis,1993,99:79

　　［19］　Toda T,Toda Y,Cho BH,et al.Ultrastructural changes in the comb an d

　　aorta of chicks fed excess testosterone［J］.Atherosclerosis,1984,51:47

　　［20］　Fischer GM,Bashey RL,Rosenbaum H,et al.A possible mechanism in ar terial wall for mediation of sex difference in atherosclerosis［J］.Exp Mol Path ol,1985,43:288

　　［21］　Adams MR,Willams JK,Kaplan JR.Effects of androgen on coronary art ery atherosclerosisrelated impairment of vascular responsivenes［J］.Arterioscle r Thromb Vasc Biol,1995,15(5):562

　　［22］　Barrett-Connor C,Khaw KT.Endogenous sex hormones and cardiovascu l ar disease in men.A prospective population-based study［J］.Circulation,1988,78 :539

　　［23］　Yarnell JWG,Beswick AD,Sweentnam PM,Endogenous sex hormones and i s chemic heart disease in men.The Caerphilly Prospective Study［J］.Arterioscler T hromb,1993,13:517

　　［24］　Phillips GB,Yano K,Stemmermann GN.Serum sex hormones levels and

　　myocardial infarction in the Honolulu Heart Program.Pitfalls in prospective

　　studies on sex hormons［J］.J Clin Epidemiol,1988,41:1151

　　［25］　Hautanen A,Manttari M,Manninen V,et al.Adrenal androgens and test o sterone as coronary risk factors in the Helsindi Heart Stidy［J］.Atherosclerosi s,1994,105:191

　　［26］　Franzen J,Fex G.Low serum apolipoprotein A-I in acute myocardial infarction surviors with normal HDL cholesterol［J］.Atherosclerosis,1986,59:37

　　［27］　Lichtenstein MJ,Yamell JW,Elwood PC,et al.Sex hormones,insulin,Ii pids and prevalent ischemic heart disease［J］.Am J Epidemiol,1987,126:647

　　［28］　Sewdarsen M,Vythilingum S,Jialal I,et al.Abnormalities in sex hor mones are a risk factor for premature manifestation of coronary artery disease i n South African Indian men［J］.Atherosclerosis,1994,105:191

　　［29］　Jaffe MD.Effect of testosteome cypionate on postexercise ST segme nt depression［J］.Br J Pharmacol,1990,101:746

　　［30］　吴赛珠，翁心植.Therapeutic effects of an androgenic preparation o n myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart dis ease patients［J］.Chin Med J,1993,106:415

收稿日期：1998-07-01　修回日期：1999-09-03