同型半胱氨酸和冠心病

心血管病学进展 2000年第2期第21卷 综述

作者：陈小平　毛节明

单位：陈小平(山西省太原市中心医院心内科)；毛节明(北京医科大学第三附属医院心内科　北京　100083)

　　文章编号：1004-3934(2000)02-0081-03　分类号：Q517；R541.4

　　文献标识码：A

Homocysteine and Coronary Heart Disease

CHEN Xiao-ping,MAO Jie-ming

　　(Department of Cardiology,Third Affiliated Hospital of Beijing Medical University,Beijing,100083)▲

　　自从McCully^［1］(1969年)提出同型半胱氨酸血症可能与动脉粥样硬化有关的观点以来，国内外学者围绕这一问题开展了大量的研究。近年来发现高同型半胱氨酸血症是冠心病的一个独立危险因素。现就同型半胱氨酸的代谢及与冠心病的关系综述如下：

　　1　同型半胱氨酸的代谢

　　同型半胱氨酸(Homocysteine;Hcy)又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸的中间代谢产物。蛋氨酸是一种含硫的必需氨基酸，每日食物中含蛋氨酸1～2g。成人每日所需蛋氨酸量为0.9g。蛋氨酸在三磷酸腺苷(ATP)参与下先形成S-腺苷蛋氨酸。S-腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下变成S-腺苷同型半胱氨酸。后者脱去腺苷即变成同型半胱氨酸。

　　Hcy在蛋氨酸代谢通路中处于极其重要的位置，它将含硫氨基酸、还原型叶酸、维生素B₆、维生素B₁₂等代谢相互联系起来^［2］。

　　细胞内形成的Hcy有三种代谢途径^［3］：

　　1.1　重新甲基化再形成蛋氨酸：由蛋氨酸合成酶催化，维生素B₁₂作为辅酶，使5-甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸，所供出的甲基由Hcy获得使之形成蛋氨酸。Hcy再甲基化的替代途径在肝细胞内进行，即甜菜碱作为甲基的供体变为二甲基甘氨酸，所供出的甲基由Hcy获得形成蛋氨酸。

　　1.2　继续降解为胱氨酸：由胱硫醚β合成酶催化，维生素B₆作为辅酶，Hcy和丝氨酸缩合成胱硫醚。在生理条件下，这一反应过程是不可逆的。胱硫醚在胱硫醚酶作用下，以维生素B₆作为辅酶形成半胱氨酸。

　　1.3　释放到细胞外液：它与细胞内蛋氨酸浓度有关。药理学和组织发生学的研究表明，在低浓度蛋氨酸时，细胞释放Hcy受蛋氨酸合成酶活性的影响；在蛋氨酸高浓度时，胱硫醚β合成酶影响Hcy的排出^［3］。在正常血浆中，80%Hcy以二硫键和白蛋白^［4］结合。未结合的Hcy大部分以胱氨酸或半胱氨酸-同型半胱氨酸形式存在，仅一小部分呈游离状态。不论是结合形式还是游离形式的Hcy，都统称为总同型半胱氨酸［Homocyst(e)ine，简称H(e)］。细胞外液H(e)的水平代表着细胞内Hcy的代谢状况。贮存血浆会引起血浆中巯基的重新分布，使蛋白结合部分增加，游离部分降低，但H(e)不变。

　　由于红细胞是产生H(e)的主要场所，血液离体后在收缩和凝固的这段时间，红细胞仍不断产生Hcy并释放到细胞外液。Ueland等^［3］报道，血液放置室温1小时后分离的标本，H(e)浓度可增加10%左右。因此血清中的H(e)比血浆高。当血液样品收集后立即放冰浴中或在1小时之内分离血浆，血浆Hcy人为的增加就可避免，故一般认为测定血浆标本为好。空腹血浆Hcy浓度为5～15μmol/L。高于此值被称为高Hcy血症^［3］。

　　2　影响Hcy代谢的因素和高Hcy血症的病因

　　血浆Hcy的浓度受许多酶、关键的辅助因子及酶作用底物甲基四氢叶酸的调节，故引起高Hcy血症的病因是多方面的^［2］。

　　2.1　遗传：染色体中胱硫醚β合成酶的基因缺陷(该基因位于第21对染色体上，故21三体患者常可见到血浆Hcy浓度增高)导致胱硫醚β合成酶的合成障碍；甲基四氢叶酸还原酶的不耐热变异［甲基四氢叶酸还原酶基因中第677位核苷酸的T(胸嘧啶)被C(胞嘧啶)替换］导致甲基四氢叶酸还原酶缺乏；遗传性的甲基化循环异常，包括维生素B₁₂代谢紊乱致蛋氨酸合成酶功能紊乱^［5］。以上这些患者均可见到血浆Hcy浓度增高。

　　2.2　年龄：血浆Hcy浓度随年龄增大而逐渐增加，可能是老年人辅助因子维生素B₆、维生素B₁₂及叶酸缺乏，使各种蛋氨酸代谢酶活性降低^［6］；老年人常出现肾功能减退及胱硫醚酶活性降低^［6］。

　　2.3　性别：一般来说，男性血浆Hcy浓度比女性高。男女均随年龄增大而增加。绝经期后Hcy可以增高或不变。男性血浆Hcy浓度增高的原因^［2］：(1)性激素对蛋氨酸代谢的影响。(2)男性肌酐浓度较高^［7］。(3)男性骨骼肌发达。

　　2.4　肾功能：研究表明血浆Hcy浓度与血浆肌酐浓度呈正相关。慢性肾功能不全的病人，血浆Hcy浓度可为正常人的2～4倍^［8］。

　　2.5　营养状态：摄入的维生素B₆、维生素B₁₂、叶酸不足，造成体内维生素、叶酸缺乏。由于维生素B₆是胱硫醚β合成酶的辅酶及胱硫醚酶的辅酶，缺乏时使这两种代谢发生障碍，引起Hcy在体内堆积；维生素B₁₂是蛋氨酸合成酶的辅酶，而叶酸则是体内甲基的间接供体。两者缺乏，阻碍了蛋氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积^［3］。

　　2.6　疾病：严重硬皮病患者可出现血浆Hcy浓度增高，其原因与叶酸缺乏有关。淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢瘤、胰腺癌等患者可见到血浆Hcy浓度增高，可能与恶性细胞蛋氨酸代谢障碍有关^［2］。慢性肾功能不全已如前述。

　　2.7　药物：血浆Hcy也受一些药物作用的影响。氨甲喋呤可使5-甲基四氢叶酸浓度降低，使蛋氨酸合成酶的底物减少；一氧化氮可使依赖维生素B₁₂的蛋氨酸合成酶失活；卡马西平、苯妥英钠干扰叶酸代谢；阿扎立平(抗硬皮病药)可抑制胱硫醚酶活性，抵抗维生素B₆。上述药物均有升高Hcy的作用^［2］。

　　3　高Hcy血症和动脉粥样硬化性心脏病的关系

　　高Hcy血症和动脉粥样硬化的关系首先是在罕见的先天性常染色体隐性遗传病称Hcy尿症的患者中发现的。其血浆Hcy浓度超过正常人的几十倍(40～50倍)，并大量从尿液中排出。这些病人除了有眼睛、骨骼、中枢神经系统病变外，主要是在青少年时期，甚至在儿童时期就发生包括动脉粥样硬化在内的致命性心血管系统病变，动脉和静脉出现多发性血栓形成和栓塞。血管病变可以累及大、中、小各级血管，也可影响血管床。病理检查表明冠状动脉上可出现内膜增厚、中层肌纤维断裂、间质胶原增加、内弹力层也可变化。血管周围有结缔组织增生，内含大量的成纤维细胞，少量的弹力纤维^［3，9］。

　　近年来大量研究表明：不仅血浆Hcy浓度极度升高，而且中等程度甚至轻度的升高就与动脉粥样硬化性心血管系统病变有关。高Hcy血症患者可较早出现冠状动脉和其它动脉的粥样硬化病变，是冠心病的独立危险因素。Clark等^［10］研究了55岁以下经冠状动脉造影证实的早发冠心病病人，给予蛋氨酸负荷后的结果表明：冠心病患者30%可见高Hcy血症，而非冠心病者无一例发生。Arnesen等^［11］在挪威的一项研究，对年龄12～61岁的21 826例人群进行了4年追踪观察。123人以后发生了心肌梗塞。将其与同期随机选择的478例健康者进行对比研究发现，冠心病组Hcy浓度为12.7±4μmol/L，比对照组11.3±3.7μmol/L高1.4μmol/L(12.4%,p=0.000 2)。血浆Hcy浓度每升高4.0μmol/L(约一个标准差)，冠心病心肌梗死的相对危险增加1.41。Genest等^［12］测定了170例(年龄50±7岁)经冠状动脉造影诊断为早发冠心病的男性患者和225例无冠脉疾病的对照者(年龄49±6岁)的血浆Hcy，患者血浆Hcy浓度(13.66±6.44μmol/L)显著高于对照者(10.93±4.90μmol/L,p=0.001)。高血压病、吸烟和糖尿病的存在并不能显著改变患者或对照者的血浆Hcy水平。Stampfer等^［13］追踪了277例先后发生过心肌梗死的病人，发现这些病人在发病前，其血浆H(e)水平都不同程度的高于对照组(11.1±4.0比10.5±2.8μmol/L，p=0.03)。提出如果H(e)浓度高于对照组的5%时，有3倍发生心肌梗死的危险性，尤其是中青年人。作者在另一篇报道中指出^［14］，只要H(e)含量超过正常上限的1.7μmol/L，有可能使发生心肌梗死的危险性增加3.4倍。Mayer等^［15］研究通过血管内超声观察冠状动脉内粥样斑块情况，观察到当H(e)浓度小于8μmol/L时，冠状动脉内粥样斑块较小，0.17～0.76mm；H(e)浓度大于8μmol/L者，冠状动脉内粥样斑块明显增大，0.27～1.04mm(p＜0.001 2)。表明H(e)与冠状动脉病变程度呈正相关。Hcy与冠心病的其它危险因素之间的关系，结论不尽相同。Glueck等^［16］调查了482例高脂血症病人，高H(e)血症患者的血浆高密度脂蛋白胆固醇比正常对照组低，呈反比关系。有些研究^{［11，14］}发现Hcy浓度与血浆胆固醇浓度、血压、心率成正比，与体力活动强度呈反比，尤其在老年人。有些研究结果^［3，17］显示冠心病组Hcy水平与胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平均无明显相关性。和糖尿病及血糖值也无相关性^{［3，17，18］}。综上所述，Hcy被认为是一个冠心病发病的独立危险因素，是一个强的冠心病预报因子。

　　4　Hcy致冠心病的机理

　　Hcy致冠心病的机理涉及多个环节，目前仍不十分清楚，其中对血管平滑肌细胞和内皮细胞的影响可能是重要机理。

　　4.1　损伤血管内皮细胞：Harker等^［19］人曾报道将Hcy注入狒狒体内能引起主动脉内皮10%的片状脱失。而内皮细胞产生的血管松驰因子——一氧化氮(NO)可与Hcy结合形成S-亚硝基Hcy，抵抗这种毒性作用。当内皮细胞受损达一定程度。NO产生受抑制，使Hcy的毒性作用增强。Hcy氧化生成高胱氨酸时产生的过氧化氢对血管内皮细胞也有强烈的毒性作用^［20］。过氧化氢酶可防止Hcy对血管内皮的损伤，提示Hcy对血管内皮的损伤是通过氧自由基介导的^［21］。自由基和过氧化氢促使低密度脂蛋白胆固醇的氧化，增加泡沫细胞的形成。后者是粥样斑块的组成成份，久而久之使血管内壁增厚，导致动脉管腔狭窄。另外，不同浓度的Hcy还可通过抑制内皮细胞DNA的合成，影响内皮功能。Hajjar等^［22］用Hcy处理离体培养的内皮细胞，发现细胞膜上组织纤溶酶原激活物(t-PA)结合位点减少，并导致t-PA与细胞膜结合能力下降65%，其活性降低60%。另外内皮细胞的骨架结构发生变化，细胞形态改变，使血管壁表面容易形成血栓。

　　4.2　对血管平滑肌细胞(VSMCs)的影响：VSMCs的增殖是动脉粥样硬化性血管疾病的显著病理学特征。高Hcy血症患者及Hcy处理的离体培养细胞均显示VSMCs明显增生。Tsai等^［23］人用与临床高Hcy血症相当的Hcy剂量作用于离体培养的兔主动脉VSMCs。结果表明，Hcy可明显促进其DNA的合成，最大程度可达6倍，同时也促使细胞由静止期进入细胞周期。

　　4.3　对血小板的影响：Hcy可使血小板受损^{［19，22］}。将Hcy注入狒狒体内后可见血小板存活时间缩短，血小板的粘附性和聚集性增加，使血栓易于发生。Hcy尚能改变花生四烯酸代谢，使血栓烷A₂(TXA₂)合成增加^［23］。TXA₂具有缩血管和促血小板聚集的作用。Hcy使内皮细胞产生的NO减少，均可促进动脉粥样硬化病变的进展。

　　4.4　对凝血因子的作用：

　　Rodgers等^［24］的研究认为Hcy增加凝血因子V和X的活性，抑制组织纤溶酶活性物的活性，降低抗血栓形成因子Ⅲ和Ⅶ的活性，抑制抗凝和纤溶物质的作用。Hcy还可作为一种血栓形成剂，影响血栓调节素的表达和蛋白C的活性，减少一些凝血因子的形成^［25］。通过上述环节，Hcy促进了冠心病发病的进程。

　　5　高Hcy血症的防治

　　由于Hcy可以作为冠心病的独立危险因素，Hcy水平的控制已成为预防和治疗冠心病的新的环节。例如，高血脂并发高Hcy血症的血管病患者经过15周的叶酸(5mg/d)及维生素B₆(100mg/d)治疗后，Hcy的水平由原来的18μmol/L降至正常水平的11μmol/L^［16］。另外，利用维生素B₆的补充能够阻止冠状血管病的发生，延长心肌梗死患者的生存时间，可能与维生素B₆促进Hcy代谢有关^［6］。

　　综上所述，Hcy与冠心病关系密切，高Hcy血症是冠心病的一个独立危险因素。是一个冠心病的强预报因子。寻找和研究降低Hcy的治疗方法，监测其病变过程和治疗效果，可望有助于预防冠心病，延迟动脉粥样硬化的进展，降低冠心病的发病率和死亡率。■

　　作者简介：陈小平，进修生．

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收稿日期：1999-04-02