神经肽Y与冠心病的关系

心脏杂志 2000年第4期第12卷 综述

作者：刘润梅　张志寿　佟万仁

单位：刘润梅（解放军304医院干一科,北京 100037）；张志寿（解放军总医院心内科）；佟万仁（解放军304医院干一科,北京 100037）

关键词：神经肽;冠状动脉疾病;发病机制

　　中图分类号:R541.4　　　文献标识码:A　　　文章编号：1005-3271(2000)04-0314-02

　　神经肽Y(NPY)是1982年Tatemoto首次从猪脑中分离出来的由36个氨基酸构成的多肽,在交感神经系统的神经胞体内合成,通过轴突转运至神经末梢,当交感神经受到刺激时,其合成与释放均增加。

　　1　NPY在心血管系统的分布

　　哺乳动物心血管系统内,NPY是含量最为丰富的一种神经肽。包括人在内的多种哺乳动物心脏中可测得高浓度的NPY,NPY免疫活性纤维密集于冠状血管系统周围。同时NPY标记的神经纤维分布于整个心脏实质,心房组织含量高于心室,左心房高于右心房,窦房结附近亦有高浓度分布。狗心脏中NPY含量很高,在冠状血管周围测得的NPY浓度为每克组织126 pmol,而左室和间隔浓度分别为42 pmol/g和27 pmol/g。人心室和心房NPY浓度为10～12 pmol/g,而冠状动脉周围和房室结更高,可达20 pmol/g。全身其他部位血管床也均有NPY阳性纤维分布,动脉的密度高于相应的静脉,小动脉高于大的传导性动脉。在生理条件下,人和动物血浆内有以循环形式存在的NPY,健康人含量较低为18～20 pmol/L。而大鼠则高达2.2～2.4 nmol/L。血浆中NPY主要来源于交感神经,与肾上腺素关系不大。另外,心血管中枢亦有丰富的NPY存在,对心血管活动起重要调节作用。另在大鼠巨噬细胞和循环血小板中可见NPT mRNA表达和NPY肽的存在。

　　2　NPY对冠状动脉的作用

　　在游离动物心脏和动物体内实验时,发现冠脉内注射NPY,可引起猪、狗等冠状动脉的收缩,减少冠状动脉血流量。

　　Matari等对α-氯醛糖麻醉开胸的狗冠脉内插管并注入NPY，在控制剂量以不引起主动脉压和心率变化的情况下,引起与齐量相关的冠脉血流量减少,说明NPY对冠状血管具有收缩作用。进一步用Fam和Me Gregor的压力阶梯技术,证实NPY可增加大、小冠状动脉的阻力,但小冠状动脉阻力增加占优势,是引起冠脉血流量减少的主要因素。NPY的这一冠脉收缩作用足以引起区域性心肌缺血,可被心肌内pH值下降,心电图ST-T改变和LVEF下降所证实。这一冠脉收缩作用不受冠脉充盈压下降的影响。

　　NPY也引起狗和兔心外膜大冠状动脉的收缩,并抑制游离兔冠状动脉由β-肾上腺素受体介导的扩张反应。

　　Clarke等在心绞痛患者冠脉内注射NPY,同样引起以小冠状阻力血管为主的收缩反应,减少冠脉血流量而诱发心绞痛。

　　进一步研究发现NPY对冠状动脉的收缩作用不依赖内皮的存在,对内皮完整和内皮损伤的冠脉有同样的收缩作用。

　　同时Laura发现,NPY对兔冠状动脉的收缩作用随兔年龄的增长而增强。对并发高脂血症的兔冠状动脉的收缩作用强于血脂正常者。认为其直接的缩血管作用和抑制内源性扩血管物质的作用均随年龄、血脂的增加而增强。对不同种兔(WHHL和NEW)研究也发现高胆固醇血症明显增强NPY对冠状动脉的收缩性。

　　其它研究比较了NPY对人尸检后证实有粥样硬化的冠状动脉和正常冠状动脉的作用,发现两种血管对NPY反应有很大差别,粥样硬化血管的收缩反应明显强于正常血管。这种加强作用被认为是由于粥样硬化的冠状动脉NPY受体的密度增加,或受体亚型分布不同所致。

　　NPY对冠状动脉的收缩作用一方面通过其对血管平滑肌的直接收缩作用。这种作用不被α-肾上腺素受体所介导,是通过特异性受体而起作用的。另一方面NPY可加强去甲肾上腺素、组织胺等其它缩血管活性物质的作用。同时通过抑制腺苷等内源性扩血管物质对冠脉的舒张效应而起作用。NPY为一种强的冠状血管收缩因子。

　　3　NPY在冠心病病理生理机制中的作用

　　3.1　冠心病患者心绞痛发作,或急性心肌梗死时NPY的释放增加　许多研究已证实交感神经兴奋时,NPY伴随去甲肾上腺素从交感神经末梢释放出来。冠心病患者心绞痛发作时或急性心肌梗死时,疼痛、心肌缺血、缺氧、心率的增快、心功能的改变以及患者的情绪紧张、焦虑等因素均可使交感神经活性增高,使NPY从冠脉周围、心肌组织及其他部位的交感神经末梢释放出来,致这些组织周围及血浆中NPY水平增高。

　　电生理实验显示,在心肌缺血时,交感活性快速反射性增高。对豚鼠游离心脏造成整体缺血,并未引起NPY过度增加,认为增加交感神经活性而不是心肌代谢失衡引起NPY水平的升高。心动过速也可能反射性增加交感活性而致血浆NPY水平增高。心力衰竭亦为强的交感神经刺激因素,因而,并发心衰患者的血浆NPY水平高于无心衰患者。

　　Chide Han等对实验性心肌梗死家兔进行研究发现，来源于心梗区域的心室组织NPY水平在左冠脉结扎后4 h较对照组同区域心肌组织明显降低,且浓度在4 h～48 h进一步下降,提示NPY可能从梗死组织轴突持续释放。

　　Bullman等对22例急性缺血性心脏病患者25 h内血浆NPY和肾上腺素等水平进行测定,发现在心肌缺血早期血浆NPY水平增高,早期心梗患者NPY水平与心绞痛患者无差异,但心梗患者NPY升高持续时间长。心动过速和左室功能不全与血浆NPY水平相关,血浆NPY与肾上腺素水平呈正相关。

　　Omlard测定了97例急性心肌梗死患者和8例急性胸痛但证实不是急性心梗患者入院后第1天和第3天血浆NPY水平,并对39例1月后存活的心肌梗死患者测定其30 d的NPY浓度。提示急性心梗患者从第1天到第3天NPY水平持续升高,而第3天达高峰,第30天NPY水平显著下降,接近于正常健康人水平。8例非心梗胸痛患者第1天NPY水平升高,但第3天未再继续升高。说明心梗急性期及亚急性期NPY水平均增高。

　　3.2　NPY在冠心病发生、发展过程中的作用　许多研究已证实,NPY做为一种强的内源性缩血管肽,参与了心血管系统在心肌缺血时对交感活性的反应,并在冠心病发病,及病情发展过程中起作用。

　　首先储存于血小板中的NPY在有粥样硬化的冠脉内膜聚集时释放出来,引起冠脉收缩,除加重心肌缺血外,还可造成血管内皮的进一步损伤，不稳定斑块的破裂、出血等,使冠脉进一步狭窄以致闭塞。内皮的损伤,胶原的暴露等进一步诱发血小板聚集,使NPY释放进一步增加而形成恶性循环。故推测NPY在不稳定型心绞痛或急性心肌梗死的发病过程中起作用。

　　另一方面,在正常情况下,体内调节机制控制动脉血流量以适应心肌代谢的需要。心肌缺血时,心肌细胞产生扩血管代谢产物,如腺苷等并释放于小冠状动脉周围的细胞外液,对冠状动脉起扩张作用,以增加冠脉血流量,改善心肌缺血状况。故以前研究认为冠脉痉挛引起心肌缺血可能是由心外膜大的冠状动脉痉挛所致,因这些血管远离能使冠脉扩张的一些代谢产物产生的场所。而事实上,许多临床研究提示，是小冠状动脉收缩而不是大冠状动脉收缩引起患者心肌缺血而致不同阈值的心绞痛。NPY能在小冠脉水平直接竞争克服对冠脉血流的内源性调节作用而致小冠脉收缩和痉挛,引发或加重心肌缺血。

　　急性心肌梗死时,增加梗死区域周围冠状血管灌注是限制心梗扩展的重要因素。并行冠脉存在于正常心肌并在慢性缺血性心脏病时增加。心梗开始时,这种并行血管开放,增加并行血循环。从心梗区域神经纤维释放的NPY可能妨碍邻近区域血管功能性血流的增加,而扩大心梗面积。由于NPY对血管的强力收缩作用及对心功能的影响,以及心梗时心肌组织和血浆NPY浓度的变化,有理由认为NPY在急性心梗的病理生理机制中起作用。

　　同时NPY对体循环血管具有收缩作用,可增加心脏负荷使心肌耗氧量增加。对心肌有负性肌力作用。对老龄冠脉的收缩作用、对伴发高脂血症和有粥样硬化的血管的收缩作用均较正常冠脉增强。进一步认为NPY在冠心病的发生、发展过程中可能起重要作用。

　　目前研究已证实NPY广泛存在于心血管系统,并存在于血小板中。心绞痛、心肌梗死及血小板聚集时可引起NPY的释放。它对冠状血管有强力的收缩作用,在冠心病发生、发展过程中起重要作用。进一步研究NPY的释放规律和影响因素,对冠心病的防治将有重要意义。

(收稿 1999-06-14)