感染物质与冠心病

中国循环杂志 2000年第3期第15卷 述评

作者：陈兰英

单位：陈兰英（100037，北京市，中国医学科学院，中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 生化研究室）

　　中图分类号：R541.1　文献标识码:C

　　文章编号:100-3614(200)03-0133-02

　　越来越多的资料暗示感染物质在动脉粥样硬化的发生中起一定作用。有关动脉粥样硬化感染病因假说的研究已引起了广泛关注，因为它涉及今后冠心病防治策略的大计。1998年12月在法国Annecy由法国卫生院及Merieux基金联合会召开了“国际感染与动脉粥样硬化研究会”，邀请临床医生、病理学家、生物学家、微生物学家和流行病学家温习近年研究资料，评价感染在动脉粥样硬化中的作用［Am Heart J,1999,138(Suppl):S560.］。现将会议的一些结论，结合有关的文献资料就这一问题作简单的概括。

　　动脉硬化是一个脂质沉积于动脉壁局部和斑块形成的过程。此过程是由于一种炎症反应介导，其特征是出现单核细胞/巨噬细胞、活化T细胞和纤维化并伴有多种免疫分子的激活，分布尤其见于血管分支及流出口。与炎症反应有关的感染物质有肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌、巨细胞病毒和各种致病微生物等。肺炎衣原体是与动脉粥样硬化因果关系研究中论据最多的感染物。血清流行病学、病理学和动物模型研究资料均反映可能有病因学关系。离体和体内实验研究表明肺炎衣原体作用的病理机制可能是加速局部脂质沉积。还有一些提示性资料反映肺炎衣原体与其他危险因子之间的相互作用。目前 一项进行中的临床实验，计划选入3 500例有心肌梗塞病史及肺炎衣原体阳性的患者，接受azithromycin 3个月，观察时间2.5年。已报道许多病毒都可能与动脉粥样硬化相关联，其中以疱疹病毒、尤其是巨细胞病毒资料最多；实验资料表明疱疹病毒能感染内皮细胞，病毒的特异抗原能够上调炎症细胞因子，后者可增加粘附因子和凝血因子。还有证据反映许多其他感染与动脉粥样硬化之间存在着因果关系，但现在还不能作出明确的判断。此外，同一患者可能发现有多种感染，有可能几种感染物共同引起疾病。研究中发现的问题还有待继续探讨，例如：动脉粥样硬化病变中发现的感染物是怎样引起病理作用的?病理检查中发现的与炎症病变相关联的抗原、遗传物质或培养的感染物是否启动了动脉的病变或是加重业已存在的病变?目前尚不清楚。资料中反映出存在的一些问题还有待于改进，例如：一些有关患者接触致病物质的证据是来自动脉粥样硬化后，而不是动脉粥样硬化发生之前，故只能作为假说而不能作为证据；选择高度均一人群虽然有减少许多其他因素影响的优点，但所得出的结果未能代表其他人群；甚至还有出版偏倚，以致于报道那些设计不良的阳性研究结果要比设计极好的阴性结果多得多。由于出现的阳性和阴性偏倚和混杂因素，目前的资料只能提示感染参与动脉粥样硬化的危险，二者的因果关系远没有肯定。

　　血清炎症标志常用来反映感染与疾病的关系。在冠心病方面，血清炎症标志为我们提供了进一步了解动脉粥样硬化及其并发症的病理生理的新途径。目前，血清学反映的几种致病物和几种与动脉粥样硬化有关的临床事件相关联，但这些资料未能将因果关系与继发感染区别开来。流行病学研究发现，几种炎症标志预告了日后的心肌梗塞、脑卒中、外周血管病和病死率。报道中已提到一些与炎症有关的心血管危险因子，例如：C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6、纤维蛋白原、Ⅷ因子、细胞间粘附分子-1、P-选择素和甘油三酯等。近期这方面的研究还有待于尽可能全面了解动脉粥样硬化有关的标志；比较它们的危险预告度，肯定几种最有效标志的测定；阐明它们参与动脉粥样硬化性血管病的机制，以期提出防治对策。

　　已发现动脉粥样硬化病变中含有大量的巨噬细胞和T淋巴细胞，提示病变内发生免疫应答。免疫学问题也反映在检测炎症标志的血清中。CRP是一种反映周身低度炎症的非特异性标志，近年来它与其他几种炎症标志的预告意义渐受关注。几项研究支持基线CRP水平的升高与日后冠心病事件的危险有密切的关系，有报告CRP升高者内皮功能急剧下降，有可能后者使低度炎症活化与冠心病患者缺血事件的发生联系起来；CRP单独地或与应激实验合并应用，可望有助于从已趋稳定的不稳定性心绞痛患者识别出预后不良者；另有报道，血清巨细胞病毒(CMV)感染阳性者，约75%有CRP水平升高，其余则正常；血清巨细胞病毒阳性与CRP升高者经冠状动脉影像确诊为冠心病的可能性最大，提示巨细胞病毒感染与冠心病相关联。目前，CRP测定的临床应用尚未明确，作为一种心血管病的危险因子，其成熟程度远未达到临床应用的标准。本期“冠心病患者抗磷脂抗体检测及与巨细胞病毒感染的初步研究”一文中，报道了冠心病患者中感染人巨细胞病毒的阳性率和抗心磷脂抗体(ACA)的阳性率均高于对照组；冠心病中感染人巨细胞病毒患者的抗心磷脂抗体阳性率显著高于未感染者，提示人巨细胞病毒感染不仅与冠心病有关，也与冠心病患者抗心磷脂抗体的产生有关。基于该文是属于回顾性调查分析，观察的是发生冠心病之后的患者抗心磷脂抗体与巨细胞病毒感染的相关性，尚不能证明二者间的因果关系；对冠心病患者人巨细胞病毒感染和抗心磷脂抗体的阳性率升高的原因以及抗体的来源也尚不清楚。这里提出了免疫学问题在感染与冠心病关系的研究中应予以重视。和CRP比较，似乎对抗心磷脂抗体与冠心病的关系了解更少，这方面的问题还有待继续研究。专家们还指出横剖面的血清学炎症标志所得出的结论未能反映感染与疾病之间的时间关系，它只能提出感染与冠心病有关的假说，但未能证明这一假说。虽然血清标志物的研究使我们对动脉粥样硬化的机制有了进一步认识，但它们的临床应用尚未明确。故仍建议谨慎应用，理由是：①一种新的炎症标志的临床作用必然经过大量的诊断性试验。目前只有CRP有世界卫生组织标准。②必须有一系列前瞻性研究结果提示基础水平的某种炎症标志能预告日后的冠心病事件。③各种炎症标志必须在现有传统危险因子的基础上另有进一步的预告意义，才有临床应用的价值。④炎症本身是否就是一种可以改变的危险因子，目前也尚未明确。总之，血管炎症新标志正处于迅速发展的阶段。虽然作为研究的一种手段非常有价值，但要用于临床诊断，还有待于前瞻性评估。

　　动脉粥样硬化是一种多因素疾病，不但受有无各种危险因子的影响，还受遗传及环境不均一性影响，难以确定某一可能因子的病因作用。感染引起的慢性炎症反应与动脉粥样硬化的关系也很复杂：涉及感染物质的种类与性质；宿主——致病物相互作用，这是决定致病物是否影响动脉粥样过程的一个重要因素；外周血单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞分泌的细胞因子间相互作用的参与；与脂代谢及遗传背景有关的血管内皮下原有脂质和脂蛋白的情况等。另外，几种感染物还不是决定动脉粥样硬化症的所有病因，它们与其它已知的危险因子，如遗传、吸烟、膳食、高血压共同作用。目前对感染与动脉粥样硬化之间的关系还了解不多，要有所定论，还有大量的工作要做，并取得一定的结果；例如，有关致病物引致动脉粥样硬化机制的研究，在不同人群中开展前瞻性血清流行病学调查，对致病物进行治疗以减少疾病发生的临床观察以及用动物实验做更多探讨。对当前已有的表明感染与动脉粥样硬化有关的阳性资料，还需要开展有关感染与慢性心血管病关系的更大规模的、多方协力的或继续深入的研究。近年来，国外有关动脉粥样硬化的感染病因假说的报道较多，成为热点，如果假说得到证实，控制某些感染可以防治冠心病、脑卒中和其他心血管事件发生，那么造成人类死亡和病残的主要疾病的病因、发病机制、预防和治疗都将大为改观。在继续跟踪国外文献动向的同时，在我国开展感染与动脉粥样硬化关系的探讨也是当前冠心病研究的一个重要方面。

　　陈兰英(1939-)女,教授,博士生导师,曾先后赴美国、日本、加拿大研修，主要从事心血管生化与分子生物学研究

收稿：2000-04-12