肱动脉血管超声运动试验对冠心病硝酸酯类耐药性评价
中华心血管病杂志 1998年第5期第26卷 *临床研究*
作者：庄汉屏 余国龙 廖锦堂 王振华
单位：410008 湖南医科大学湘雅医院老年心血管内科
关键词： 硝酸酯类耐药性；外周血管超声；运动试验；冠状动脉疾病
【摘要】 目的 应用肱动脉血管超声及运动试验的方法对冠心病患者服硝酸酯类药后耐药性进行评价。方法 根据给药的间期不同，采用随机、对照、双盲方法将66例冠心病患者分为两组：A组：硝酸异山梨醇每天4次(每6小时组)；B组：硝酸异山梨醇每天2次(每12小时组)，疗程均为1周。疗程前、后分别进行肱动脉血管超声观察血管内径对该药含服后反应及活动平板运动试验。结果 疗程前A组与B组硝酸异山梨醇10mg含服后肱动脉内径均显著增加(3.90±0.66mm vs 4.48±0.89mm和3.81±0.57mm vs 4.36±0.76mm)，而疗程后B组肱动脉内径显著增加(4.10±0.79mm vs 4.45±0.91mm)，A组增加不明显(3.97±0.88mm vs 4.07±0.99mm)。两组服药后肱动脉内径比较差异有显著性。与疗程前比较，疗程后A组运动诱发各导联ST段缺血型下移之和(ΣST)(8.45±2.41mm vs 8.08±3.72mm)及运动时间(7.45±2.33min vs 8.01±2.78min)无明显改善，而疗程后B组ΣST明显减少(9.151±2.58mm vs 5.36±1.64mm)、运动时间显著性增加(7.59±2.92min vs 8.85±2.62min)。疗程后ΣST及运动时间组间比较差异均有显著性。结论 本研究证实：冠心病患者每12小时给药能够避免硝酸酯类药物耐药性的发生。外周血管超声结合运动试验方法能够反映冠心病患者对硝酸酯类药物有无耐药性的发生。
Evaluation of nitrate tolerance in patients with coronary heart disease by vascular ultrasonography and treadmill exercise Zhuang Hanping, Yu Guolong, Liao Jintang, et al. The Department of Geriatric Cardiology, Xiangya Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410008
【Abstract】 Objective The aim of this study was to evaluate nitrate tolerance in patients with coronary heart disease.Methods Sixty six patients with coronary heart disease were divided into two groups (group A and group B) in a random, controlled and bouble blind fashion, 10-20mg isosorbide nitrate was given every 6-hour in group A and every 12-hour in group B for one week. The diameter of brachial arteries was measured by vascular ultrasonography at baseline and after sublingual isosorbide nitrate 10mg. Treadmill exercise test was performed in all subjects at the begining and the end of therapeutic period.Results The diameter of brachial arteries was increased significantly after sublingual isosorbide nitrate in both groups at the begining of therapeutic period. At the end of therapeutic period, the diameter of brachial arterics was increased significantly in group B, but not in group A after sublingual isosorbide nitrate. Compared with those before therapeutic period, ΣST and treadmill walking time were improved significantly in group B, but not in group A at the end of therapeutic period. Conclusion Isosorbide nitrate given every 12 hours can avoid nitrate tolerance in the patients with coronary heart disease.
【Key words】 nitrate tolerance coronary heart disease vascular ultrasonography treadmill exercise
硝酸酯类药物仍是目前治疗冠心病心肌缺血的主要药物之一。但硝酸酯类耐药性的发生会导致其药物疗效减低或消失，故对硝酸酯类耐药性的评价具有重要的临床意义。有多个研究证实硝酸酯类药物用药间歇期与其耐药性密切相关，持续性给药或其间歇期过短，一定时间后均会导致硝酸酯类耐药［1］。本研究采用肱动脉血管超声、运动试验对冠心病硝酸酯类耐药性进行评价。
资料和方法
1.参照Parker等［2］研究方法，根据硝酸酯类药物——硝酸异山梨醇(消心痛，山东博山制药厂生产)间歇期不同，采用随机、对照、双盲方法将66例冠心病患者分为两组：A组：每天4次，(每6小时组)；B组：每天2次(每12小时组)。剂量10～20mg/次，平均剂量12.45±2.37mg/次，疗程为1周。
对象均为1996年12月～1997年6月我院门诊或住院的冠心病患者，均经询问病史、临床体查、核素心肌显像及活动平板运动试验证实，符合1979年WHO冠心病诊断标准。排除近期心肌梗塞、心力衰竭、血压＞160/100mmHg(1mmHg=0.133kPa)、合并严重脑、肝、肾器质性疾病及下肢功能障碍者。入选前均停用可能影响结果的药物1周。入选后除应用硝酸异山梨醇外，仅给予阿司匹林及维生素类药物治疗。
2.分组：A组：34例，男25例、女9例。其中稳定性心绞痛19例，无症状性心肌缺血8例，陈旧性心肌梗塞7例。平均年龄56.5±7.8岁。
B组：32例，男22例、女10例。其中稳定性心绞痛15例、无症状性心肌缺血12例、陈旧性心肌梗塞5例。平均年龄59.4±5.7岁。
两组平均年龄、性别比、疾病构成比及血压差别均无显著性。
3.肱动脉血管超声：疗程开始前及疗程结束时分别对研究对象进行肱动脉血管超声检测。观察硝酸异山梨醇10mg舌下含服前及含服后15分钟肱动脉内径的变化。参照Celermajer等［3］肱动脉二维超声检测方法，采用Biosoun-AU-3型彩色多普勒血流仪，7.5MHz探头，患者取仰卧位，右上肢外展15°，肘上2～3cm行肱动脉二维超声显像。同时记录肢体导联心电图，以心电图R波判断心动周期的舒张末期。观测指标取三个心动周期肱动脉舒张末期纵切面血管内径的平均值。所有研究对象均由两位高年资心脏超声医师先后进行重复检测，重复性良好，肱动脉血管内径变异系数为3.5%。
活动平板运动试验：疗程开始前及疗程结束时分别对研究对象进行活动平板症状限制性运动试验。采用Quiton-Q75型平板机，餐后2～4小时，按Bruse操作规程进行，监测12导联心电图。以心绞痛、气促、下肢疲乏或(伴)发绀不能继续坚持运动或相应年龄极量心率为运动终点。观测指标取运动时间(Ex.time)、运动后4分钟各导联运动诱发性ST段缺血型下移之和(∑ST)。
上述检查均在同天内完成，两者检查间隔至少4小时。
4.统计学方法：数据用均数±标准差(x±s)表示。组间差异t检验，显著检验水准取双侧P＜0.05。
结果
1.疗程前、后A组与B组肱动脉内径对药物的反应：与含服前比较，疗程前A组与B组含服药后肱动脉内径显著增加，而疗程后与含服前比较，B组肱动脉内径显著增加，A组增加不明显。两组含服后肱动脉内径比较，B组扩张显著(见表1)。
表1 疗程前、后两组肱动脉内径对硝酸异山梨醇的反应
| 组别 |
疗程前肱动脉内径(mm) |
疗程后肱动脉内径(mm) |
| 含服前 |
含服后 |
含服前 |
含服后 |
| A组(n=34) |
3.90±
0.66 |
4.48±
0.89** |
3.97±
0.88 |
4.07±
0.99 |
| B组
(n=32) |
3.81±
0.57 |
4.36±
0.76** |
4.10±
0.79 |
4.45±
0.91*△ |
注：含服前、后比较：*P＜0.05，**P＜0.01；两组间比较：△P＜0.05。表2同
2.疗程前、后两组运动诱发性心肌缺血指标(∑ST)及运动时间的比较：与疗程前比较，A组疗程后∑ST及运动时间无明显改善，而B组疗程后∑ST明显减少、运动时间显著性增加。与A组间比较，疗程后B组∑ST及运动时间差异均有显著性(见表2)。
表2 疗程前、后两组运动诱发性ST段缺血型下移之
和(ST)及运动时间(Ex.time)的比较
| 组别 |
ST(mm) |
Ex.time(s) |
| 疗程前 |
疗程后 |
疗程前 |
疗程后 |
| A组
(n=34) |
8.45±
2.41 |
8.08±
3.72 |
7.45±
2.33 |
8.01±
2.78 |
| B组
(n=32) |
9.151±
2.58 |
5.36±
1.64**△ |
7.59±
2.92 |
8.85±
2.62*△ |
讨论
X线冠状动脉造影是冠心病硝酸酯类耐药性最直观的评价方法。但其方法要求设备和技术条件较高，基层医院难以广泛推广应用。目前临床常用无创性评价方法是观察冠心病临床症状、静息或运动试验心电图ST段及运动耐量等是否有改善［4］。但上述方法容易受其他因素的影响或有一定的局限性。
本研究采用外周动脉血管二维超声方法结合活动平板运动试验对冠心病硝酸酯类耐药性进行评价。结果显示疗程后每天，每12小时组舌下含服后肱动脉内径扩张，运动诱发性ST段缺血型下移之和(∑ST)减少、运动耐量指标增加。而每天，每6小时组结果则相反。说明外周肱动脉对硝酸酯类扩血管反应与冠心病运动试验运动诱发性ST段缺血型下移之和(∑ST)减少及运动耐量改善相关。有研究报道，冠心病变异性心绞痛患者肱动脉与冠状动脉对硝酸甘油的扩血管反应性相似［5］。本结果证实冠心病患者的肱动脉对硝酸酯类扩血管反应能够在一定的程度上反映硝酸酯类抗心肌缺血的疗效。
本研究发现每天4次组给药一周后，肱动脉对舌下含服药无明显扩张反应，且运动诱发性ST段缺血型下移之和(∑ST)及运动耐量无显著改善，而每天2次组给药一周后结果相反，有明显改善。其结果与Parker等［2］的报道相仿，Parker等发现不稳定性心绞痛患者每天4次组给药一周后，其运动耐量无显著改善；而每天2次组给药其运动耐量显著增加。故本研究结果进一步证实每天4次组给药一周能够导致硝酸酯类耐药的发生，而每天2次组给药可防止其耐药性的发生。
硝酸酯类药物是在体内经血管内皮细胞、平滑肌细胞转化为一氧化氮(NO)而导致血管扩张［6］。长期应用硝酸酯类药物治疗后血管自身可能对硝酸酯类扩血管效应减低或消失，即产生硝酸酯类耐药。硝酸酯类耐药主要机制目前认为：(1)血管内皮细胞、平滑肌细胞对硝酸酯类生物转化作用减低，硝酸酯类转化为一氧化氮(NO)作用减低或消失。(2)血管平滑肌巯基生成受限或巯基耗竭［7］。(3)血管局部超氧阴离子水平(O-)产生增加［8］。(4)血管局部内皮素产生增多［8］。
外周动脉血管二维超声对冠心病硝酸酯类耐药性的评价方法操作简单、结果直观、可多次重复，且为无创性，临床容易推广应用。
参考文献
1 Elkayam U. Tolerance to organic nitrates: evidence, mechanisms, clinical relevance, and strategies for prevention. Ann Int Med, 1991, 114:667-677.
2 Parker JO, Farrell KB, Karen RN, et al. Effect of intervals between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N Engl J Med, 1989, 316:1440-1444.
3 Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 1992, 340:1111-1119.
4 Thadanl U, Friedman R, Jones P, et al. Nitrate tolerance: eccentric versus concentric twice daily therapy with isosorbide-5-mononitrate in anagina pectoris. Circulation, 1989, 80:II216.
5 Okummura K, Yasue H, Matsuyama K, et al. Diffuse disorder of coronary artery vasomotility in patients with coronary spastic angina: hyperreactivity to the constrictor effects of acetylcholine and the dilator effects of nitroglycerine. J Am Coll Cardiol, 1996, 27:45-52.
6 Feelish M, Kelm M. Biotransformation of organic nitrates to nitric oxide by vascular smooth muscle and endothelial cell. Biochem Biophys Res Commun, 1991, 180:286-293.
7 Munzel T, Sayegh H, Freeman BA, et al. Evidence of enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance: a novel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance. J Clin Invest, 1995, 95:187-194.
8 Clozel M, Loffler BM, Breu V, et al. Downregulation of endothelin receptors by autocrine production of endothelin-I. Am J Physical, 1993, 265:188-192.
本课题系湖南省科委资助项目(No: 95-2081)
(收稿：1997-11-09 修回：1998-04-30)
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