冠心病血管重建治疗的回顾和展望

中华心血管病杂志 2000年第1期第28卷 述评

作者：高润霖

单位：高润霖（中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院　　　100037）

　　二十世纪中叶以来，冠心病血管重建（revascularization）技术逐渐兴起并迅速发展。五十年代Vineberg等首先将内乳动脉（IMA）游离后移植于左心室壁内。1964年Garreett, Dennis和DeBakey首先应用大隐静脉进行主动脉-冠状动脉旁路移植术（CABG）。1966年Kolesov首先应用IMA进行冠状动脉前降支（LAD）旁路移植。七十年代以后，随着手术、麻醉和体外循环技术的改进以及围术期处理水平的提高，手术病死率降低，CABG得以广泛应用。较大规模临床随机研究表明，CABG与内科药物治疗比较，不但可提高生活质量，而且在高危患者，例如左主干、三支病变、伴有LAD近端严重狭窄的单支或双支病变、左心功能失调及老年患者可提高生存率。近年来微创外科技术也应用于冠心病血管重建治疗。例如MIDCAB（minimally invasive direct coronary artery bypass，微创直接冠状动脉旁路术）应用胸部小切口，不用体外循环，游离左侧内乳动脉（LIMA）与LAD吻合。另一技术称为不用体外循环OPCAB（off-pump coronary artery bypass, 冠状动脉旁路术），采用胸骨正中切口，但不用体外循环，在跳动的心脏直接进行搭桥手术。微创外科要求手术技术高,并对麻醉配合提出了更高的要求，大大减少手术创伤，免去了体外循环可能对机体造成的影响,且明显减低医疗费用。近几年，在胸腔镜下进行LIMA和LAD的搭桥术也获成功，使创伤进一步减小。

　　1977年Gruentzig施行了第一例经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA），开创了介入性心脏病学的新纪元。八十年代以后这项技术迅速发展，成为冠心病血运重建治疗的一个重要方面，从而结束了只有心外科医生才能进行血管重建的历史。目前在心内、外科均衡发展的大的医学中心，在冠心病患者中，施行CABG、介入治疗和药物治疗的患者大约各占1/3。较大规模临床试验结果表明，对单支病变患者（前降支起始部严重狭窄除外）PTCA与心内科药物治疗病死率及心肌梗死（MI）发生率相似，但PTCA有利于改善生活质量，减少用药。单支病变患者施行PTCA或CABG后随访期中死亡率相同，PTCA组因再狭窄需靶血管再次血管重建者（约40%）明显高于CABG组（约9%），然而随访3年时两组患者心绞痛发生率相似。因此，对病变适宜的单支病变患者应首选PTCA治疗。对多支病变左心功能良好、无左主干病变及新近MI的患者，病变既适宜PTCA又适于CABG时，PTCA与CABG的近期和远期（1～5年）无MI生存率相似，但合并糖尿病者PTCA组病死率高于CABG组，PTCA组因再狭窄致心绞痛复发多，故靶血管需再次血管重建者多（为CABG的3～10倍）。八十年代激光血管成形术、冠状动脉斑块旋切术及旋磨术等新技术相继问世，但再狭窄率并无降低。1987年Sigwart首先将冠状动脉内支架置入术应用于临床，是介入性心脏病学的一个重要进展。在PTCA并发夹层、急性闭塞或濒临闭塞时置入支架，可保持血管通畅，大大减少了急诊CABG的需要，增加了PTCA的安全性；在首次介入治疗时置入支架（DeNovo stenting）可显著降低再狭窄发生率。近年来冠状动脉支架置入术应用日趋广泛，现在大约70%介入治疗的患者置入了支架。

　　八十年代以后由于介入治疗技术的发展，心内科医师已可发挥重要作用，但左主干和弥漫性狭窄病变目前仍然是CABG适应证。九十年代末期，心内、外科医师开始了更密切合作、优势互补的尝试,例如，应用MIDCAB或在胸腔镜下对不适于介入治疗的LAD病变进行CABG，而对其它血管的适宜病变进行介入性治疗，可使部分患者以最小创伤获得完全性血管重建。

　　九十年代发展起来的激光心肌血管重建术（transmuscular laser revascularization, TMLR），俗称心肌激光打孔术，是对某些既不适合介入治疗也不适合CABG的血管弥漫性狭窄病变，或多次CABG后血管闭塞的晚期患者的一种替代治疗。该方法于开胸后使用CO₂激光、钬激光或准分子激光从心肌外膜打孔,与左心室贯通，使左心室血液通过与激光孔道相通的心肌血管丛直接灌注心肌而改善心肌供血。关于TMLR作用原理仍在探讨之中，有学者观察表明，激光造成的孔道并不长期保持通畅，认为其改善缺血的作用可能与激光孔道周围组织损伤愈合过程中血管生成有关。近年来，心肌激光打孔已可经股动脉穿刺送入导管经心内膜进行，称为经皮激光心肌血管重建术(percuteneous transluminal laser revascularization, PMR)，可取得与TMLR相似的效果。临床观察表明TMLR或PMR对缓解症状、减轻缺血的近期效果满意，但远期效果尚有待进一步观察。目前需严格掌握适应证，不可滥用。

　　二十世纪特别是最后的20年，冠心病血管重建技术取得了飞速发展，大大改善了冠心病患者的预后。但仍存在许多问题有待二十一世纪去解决。应用了近半个世纪的CABG的重要限制是大隐静脉旁路移植血管随时间推延而退化，使管腔进行性狭窄、血栓形成并最终闭塞。术后10～12年仅40%～60%的静脉旁路移植血管仍通畅。而IMA远期通畅率高，10～12年通畅率可达90%以上，但IMA一般仅用于LAD和右冠状动脉的旁路移植。现有介入治疗技术对某些病变治疗效果仍不理想，相信二十一世纪会有更多介入性治疗器材出现，以适应不同的病变需要。当前介入治疗最突出的问题是术后再狭窄，PTCA术后3～6个月再狭窄发生率约为30%～40%。二十世纪的研究成果表明，再狭窄的主要机理包括血管弹性回缩、血管重塑（remodeling）、血栓形成和平滑肌细胞过度增生。现有的大样本随机对照研究表明，药物全身给药预防再狭窄的作用有限。支架置入术由于避免了血管弹性回缩和血管重塑，使初始管腔扩大更为明显，再狭窄发生率明显降低。但由于支架本身可刺激平滑肌细胞增生，再狭窄发生率仍在15%～20%左右。近年来，血管内近距离放射治疗（brachytherapy）初步临床试验结果显示可减少再狭窄，其机制主要由于抑制平滑肌细胞过度增生。二十一世纪初该疗法的效果可经大规模临床试验确定。随着对再狭窄分子生物学机制认识的深入和分子生物学技术的发展，基因治疗在二十一世纪有可望成为解决再狭窄的突破点之一。最可能的解决途径是在介入治疗的局部有效地转染基因，而解决局部转基因的技术关键包括局部给药系统、载体和治疗基因的选择。实验研究表明，应用穿孔球囊、水凝胶球囊、双球囊、Dispatch球囊及蛋白涂层支架等局部转染腺病毒载体或质粒介导的治疗基因，如一氧化氮合酶（NOS）基因、尿激酶前体（Pro-UK）基因、同源生长抑制基因（Gax）、周期氧化酶-1（Cox-1）基因及P21基因等在动物模型可减少再狭窄发生。但是基因治疗预防再狭窄仍面临诸多尚未解决的问题，最重要的问题之一是如何选择出最为有效的关键的治疗基因。相信随着研究的深入，在二十一世纪的第一个10年内有可能试用于临床。通过基因工程方法改造大隐静脉旁路移植血管的细胞结构，似也有希望增加移植血管的耐久性，以期保持较高远期通畅率。

　　基因治疗的另一途径是直接刺激心肌血管生成（angiogenesis），促进冠状动脉侧支循环的建立，而对缺血心肌提供重要的血流来源，即所谓“分子搭桥”。动物实验研究已证实血管内皮生成因子（VEGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）和血管生成素（angiopoietin）等可增加冠状动脉闭塞处心肌的血流供应。VEGF已在临床上应用于下肢动脉闭塞性病变的血管生成，减少肢体缺血，初步疗效令人鼓舞。在少数冠状动脉旁路移植术患者术中将FGF直接注射至心肌，可刺激能被造影显示的小血管生成。对那些既不适宜PTCA又不适宜CABG的弥漫性血管病变患者，有可能在导管技术基础上经心内膜注射甚至经静脉注射VEGF等血管生长因子，促进血管生成而改善心肌供血。当然，促进血管生成的基因治疗还存在不少需要解决的问题，例如，如果细胞增殖发生在冠状动脉粥样硬化斑块的部位，可导致斑块增长；也有报告在动物试验中由于给予血管生长因子引起肿瘤样血管瘤。基因治疗严格的靶向性及安全性仍然是二十一世纪继续研究的课题。

　　二十一世纪我们对心血管病的认识和治疗将从宏观进入微观世界，从器官、组织、细胞水平进入分子水平。现有的成果已使我们看到希望，基因治疗未来将成为一种重要的治疗手段。正如美国心脏病协会（AHA）主席V. Fuster博士在AHA第71届年会的报告中谈到基因治疗的前景时所言，“去年，我们看见了一扇正在打开的门，今年这扇门已经打开了”。

收稿日期：1999-12-18