Sibrafiban在急性冠心病综合征中的应用Symphony研究结果

德国临床用药 2000年第2期第3卷 新药临床篇

Rivastigmin Ein Acetylcholinesterase-Hemmer der zweiten Generation zur Behandlung der Alzheimer -Demenz Wolfgang Retz,Michael Rö sler,Homburg,Hans-Jü rgen Mö ller und Harald Hampel,Mü nchen

　　氨基甲酸类伪不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂Rivastigmin（ExelonÒ ），自1998年起在德国被批准用于治疗轻-中度认知功能障碍性阿尔茨海默痴呆患者。

　　Rivastigmin的疗效，尤其在两项国际性多中心III期临床研究中受到检验。在Rivastigmin 6-12mg/日治疗组治疗12、18和26周后，大多数参数都显示了临床疗效；与安慰剂组相比，在第26周达到统计学显著性。本品尤其明显地改善认知功能、临床总评价和日常生活能力，有剂量依赖性。在小剂量组（1-4mg日）以及研究结束时，还观察到个别参数明显改善。

　　Rivastigmin一日给予两次，个别需增大剂量（3-12mg/ 日，至少每隔2-4周剂量递增3mg）。特别是由于本品对有中枢神经系统活性的乙酰胆碱酯酶的选择性，外周胆碱能的伴发效应甚微。在使用吖啶衍生物时观察到的肝毒性作用，在使用本品时没有出现。Rivastigmin几乎没有通过细胞色素P₄₅₀酶系统代谢，而且几乎完全地经肾脏排泄，这也许有临床重要性。

　　阿尔茨海默痴呆是一种进展缓慢的神经退化性疾病，其发病机理迄今尚未完全清楚。该病好发于60岁以后，伴随日益严重的记忆力和凝注力障碍。在患病过程中，认知功能损害不断加剧，表现为记忆力障碍和时空定向障碍。认知功能损害以及空间构成能力和计划-组织能力的损害，构成阿尔茨海默痴呆的核心症状。此外可能还会出现抑郁情绪和惊恐症状，随后也会出现妄想和幻觉，导致人格改变和行为不合群。病人越来越难以进行日常工作，需依赖外界的帮助。在疾病晚期，病人完全丧失独立行动的能力。

　　确诊后病人的平均预期寿命为4-10年。因而，对阿尔茨海默痴呆的治疗目的是，抑制认知功能特别是日常生活相关能力的退化，从而延缓独立生活能力的丧失和由此而产生的护理需要。这除了对病人及其亲属和护理人员的生活质量都有好处外，对于社会和经济也有好处。

　　Hampel等和Padberg等对阿尔茨海默痴呆的诊断和治疗的现实可能性进行了综述。

　　阿尔茨海默痴呆的生物化学和病理生理学

　　阿尔茨海默痴呆是一种进展缓慢的原发性神经退化性疾病。组织学可见典型的神经病理变化，包括b 淀粉状蛋白以老年斑的形式在细胞外沉积，神经元内原纤维发生变化（称为阿尔茨海默原纤维或神经原纤维束）和神经胶质细胞活化。正是神经原纤维束的密度，在很大程度上与认知功能受损害程度相关。结构上可见的萎缩过程，开始累及异皮质区，尤其是entorhinal皮质和海马；在萎缩过程中使新皮质联络区的分裂加剧，这首先使颞-顶骨区皮质受累，随后还使额和枕骨区皮质受累，伴随日益严重的认知功能障碍和随后的神经病理症状。随着时间的推移，除了神经退化过程在脑区内的扩散外，由于原发性病理过程，尤其在异皮质区和新皮质区的大锥体细胞功能损害加剧，随后在结构上发生不可逆性损害。

　　受累的新皮质区，也是胆碱能通道的投射区，该通道从迈内特氏内橄榄核至基底神经节。在神经元退化过程中，首先是参与记忆和学习过程的神经递质乙酰胆碱的释放相应地明显减少。阿尔茨海默痴呆病人的所谓“胆碱能缺损”，与其组织病理学可见的脑损害、淀粉状蛋白斑块和神经原纤维束相关。因而人们提出了“胆碱能假说”，它开始考虑阿尔茨海默痴呆病人认知功能损害加剧的主要原因。

　　乙酰胆碱假说

　　在基底前脑结构、大脑皮层和海马之间的胆碱能神经通道，在学习和记忆功能、注意力行为和其它认知过程中起着关键的作用。在疾病早期，胆碱能神经元就丢失；这种神经元在皮质和海马中含量最高，达30%-95%。对阿尔茨海默病人的尸检结果表明，认知功能障碍的程度，与脑中神经原纤维的密度和胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性的下降有关。在动物实验中，给予毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱，动物学习和记忆功能就下降；而给予拟胆碱能物质，这种情况可逆转。以安慰剂对照的多项临床研究数据表明：服用拟胆碱能药物后，阿尔茨海默痴呆病人认知功能的改善，有统计学显著性和临床重要性。

　　此外，胆碱能机理似乎涉及对淀粉蛋白前体蛋白（APP）转化的调控作用。因而作用于胆碱能系统的药物，也许可影响该病病程，同时直接通过其胆碱能作用，改善病人的认知功能。

　　因为对阿尔茨海默痴呆尚无对因治疗的可能方法，通过给予胆碱能药物增强和刺激胆碱能的功能，提供有意义的治疗开端，其目的在于减轻认知缺损，延缓症状恶化。尽可能在尚有足够完整的神经细胞和突触供刺激的疾病早期应用胆碱替代疗法。因此，尽早确诊阿尔茨海默痴呆具有重大的意义。乙酰胆碱（ACh）是在胆碱能神经元中由胆碱和醋酸盐合成的，在神经细胞激活时释放到突触间隙中。在突触后它激活特异性受体，通过突触间隙中的乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速水解和失活。

　　在阿尔茨海默痴呆病人脑中，由于胆碱能神经元退化，ACh的释放减少，因而对突触后细胞缺乏刺激作用。为了弥补偿这种缺失，可考虑多种治疗措施。应用受体激动剂直接刺激突触后乙酰胆碱受体的试验，迄今由于疗效有限和受试品缺乏中枢神经系统选择性，副作用发生率高。另一种疗法是通过给予乙酰胆碱前体，刺激内生乙酰胆碱的产生。但是应用胆碱和卵磷脂，不能获得临床疗效。迄今，仅仅是AChE抑制剂就被证实有令人信服的疗效有用性。这类药物抑制乙酰胆碱的分解，提高突触间隙中神经递质的浓度，从而提高突触后受体中可动用的乙酰胆碱的疗效。

表1. 6mg/日或12mg/日Rivastigmin给阿尔茨海默痴呆患者多次服用后的药动学参数

　　Rivastigmin药理学

　　Rivastigmin是一种氨基甲酸酯类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE）。它与乙酰胆碱（ACh）本身一样，是乙酰胆碱酯酶的底物。该酶的催化中心含有一个阴离子位点和酯结合位点。Rivastigmin与乙酰胆碱酯酶结合后，与乙酰化底物-酶复合物不同，并不是在微秒的时间内水解，而是形成稳定几小时的复合物（图2）。氨基甲酰化AChE约经过10-12h才再活化，因而称为伪不可逆性结合。因此，只需相当低浓度的Rivastigmin，就可达到抑制AChE的临床疗效。在长期的动物研究中，没有观察到在AChE抑制方面产生耐药性，或没有观察到动物脑中ACh的利用率提高。

　　Rivastigmin的代谢物无药理活性，经肾脏迅速排出体外。因此，肝脏负担或与其它药物的相互作用危险甚微。

　　体外试验显示，本品与毒蕈碱受体、a 和b 肾上腺素能受体、多巴胺能受体、5-羟色胺能受体和类鸦片受体无亲和性。

　　在动物实验中，本品口服后对脑中乙酰胆碱酯酶的抑制率达80%，因而外周活性甚微。此外，本品在皮质和脑海马中的活性，比在纹状体和脑桥中的活性强。

图2　Rivastigmin 作用机理:伪不可逆性抑制乙酰胆碱酯酶

　　临床药动学

　　吸收和生物利用度：Rivastigmin被迅速而完全地吸收，约1h后达血浆峰浓度。3mg剂量的绝对生物利用度为33.5%。同时进食，使本品的吸收延缓，使曲线下面积扩大33%。药动学参数个体间差异约达20%。其剂量增大，绝对生物利用度也升高。这说明首过代谢饱和。

　　分布：Rivastigmin与血浆蛋白结合率约40%。本品40%-50%与红细胞结合，结合率与剂量无关；易透过血脑屏障。给药后脑脊液中AChE的活性被抑制达几小时，这说明本品事实上到达靶器官。静脉给药后的分布容积为1.8-2.7 l/kg。

　　代谢：Rivastigmin迅速而完全地水解为脱氨基甲酰代谢物（NAP 226-90）。血浆半衰期（t_1/2）为1-2h。但是，业已证实，单剂量本品对AChE的作用持续约10h。NAP 226-90只有极微的内在活性。肝功能受损害时，Rivastigmin的代谢稍微下降。轻-中度肾功能受损病人用药后的AUC值，比健康对照组大一倍以上。因而对于肾功能受损病人不需调整剂量。

　　细胞色素P₄₅₀同功酶几乎不参与Rivastigmin的代谢，因而本品与通过细胞色素P₄₅₀系统代谢的药物不会发生相互作用。

　　消除：Rivastigmin口服剂量为3mg时，血浆半衰期约1h。主要代谢物NAP 226-90主要经肾脏排泄，＜1%剂量经粪便排泄。在推荐剂量范围内，本品及其代谢物无积蓄性。一天后达稳态血浆浓度。

　　本品的重要性质见图3。

图3　Rivastigmin的药动学和药效学特征

　　Rivastigmin临床疗效

　　在构成ADENA研究计划关键部份的两项国际性多中心III期临床研究中，对Rivastigmin的疗效进行试验。此外还有其它多项II/III期研究资料。在这两项为期26周的主要研究中，使用了测定疗效的多种工具：“阿尔茨海默病评价量表-认知亚量表”（ADAS-Kog）用于评价认知功能；“以临床访问为基础的临床变化印象+Caregiver资讯”（CIBIC-Plus），用于总体评价临床重要性变化；“进行性恶化量表”（PDS），用于了解药物对病人日常生活能力的影响。其它疗效标准还有mini Mental Status Test (MMST)和“总体恶化量表”（GDS），用于评价病情的严重程度。

　　Rivastigmin 6-12mg/日治疗组治疗12、18和26周后，大多数参数都证实本品临床有效；在治疗26周，与安慰剂组相比，临床疗效有统计学显著性差异。结果表明：Rivastigmin改善认知功能、临床总评价和病人的日常生活能力。小剂量组（1-4mg/日）研究结束前，还观察到各个参数明显改善。

　　正如预料，给予安慰剂6个月后ADAS Kog结果恶化，而Rivastigmin组（6-12mg/日）病人认知功能稍微改善（图4）。在美国的临床研究中，安慰剂组和用药组在ADAS量表中相差5分，这是迄今观察到的一个抗痴呆剂的最大疗效。以前接受安慰剂治疗的病人纳入这项六个月的研究后，认知功能也获改善；但是52周后的疗效比原先大剂量治疗组差。这表明Rivastigmin使病理过程延缓。虽然大剂量组病人在一年内ADAS-Kog量表得分也恶化两分；但是与未经治疗病人（可能恶化约7分）的差距，与第26周相比是一致的。一年后Rivastigmin的正效应仍然得到保持。此外，根据对反应者的分析，Rivastigmin 6-12mg/日组治疗26周后，ADAS-Kog值至少改善4分的病人明显增加。这就说明，必须尽早使用Rivastigmin。

图4 在治疗组和安慰剂组中,ADAS-Kog平均值与原始值相经的变化.

　　OC(观察病例)分析,与安慰剂相比^★P＜0.05^★★★P＜0.01

　　在临床总体评价（CIBIC-Plus）方面，反应者分析也表明用药组较优。在临床总结果中，与首次试验相比，病情不变或改善的治疗组病人数明显增加。高剂量组（6-12mg/日）的情况尤其如此（图5）。

　　在对日常活动能力的评价中，PDS值变化≥10%，被认为改善有临床重要性。虽然Rivastigmin 6-12mg/日治疗组病人的日常活动能力只有轻微改善，但是这一组中被列入临床明显改善的病人比例，比安慰剂组高得多（图6）。

图5 在多项临床研究中,治疗26周后,根据ADAS-Kog量表认和功能改善≥4分,CIBIC-Plus4的病人百分比.OC("观察病例")分析,与安慰剂相比^★P＜0.05^★★★P＜0.01

图6 日常活动能力(进行性恶化量表)有临床明显改善(＞10%)的病人百分比,LOCF("最后观察")分析,与安慰剂相比^★P＜0.05

　　临床安全性和耐受性

　　副作用

　　Rivastigmin的副作用相当于本品的胆碱能的作用特点，呈一过性，尤其出现于治疗开始的增大剂量期。最常见的副作用是恶心、呕吐、头晕、腹泻和头痛，程度通常轻微至中等。本品还会使某些病人尤其女性体重减轻。

　　在多项对照研究中，本品组和安慰剂组的严重副作用发生率相同；其中本品组胃肠道出血、心绞痛和晕厥的发生率高于安慰剂组。不管本品组病人年龄、性别和用药剂量如何，都没有观察到器官毒性尤其是肝毒性，也未见有临床重要性的心电图变化。使用大剂量本品（9-12mg/日）治疗期间，必须考虑到心率和血压会稍微减少和下降。继续进行的III期临床研究，似乎证实迄今取得的经验。

　　与其它药物的相互作用

　　Rivastigmin一次给药后，未见与地高辛、华法林、安定和氟西汀发生药动学上明显的相互作用。此外还证实本品不使地高辛和华法林的药效学作用发生变化。

　　体外试验表明：对丁酰胆碱酯酶有抑制作用的药物（如硫利达嗪、氟哌啶醇和氟西汀）与本品的相互作用，对本品在人肝脏中的脱氨基甲酰化作用无明显影响。人们曾对本品与治疗并发病的22种药物在药动学和药效学上的相互作用，进行回顾性研究，结果证实无临床上重要的相互作用。

　　参考文献（备萦）

　　This article is publisched with authorization from Arzneimitteltherapie Vo1.17 No.7 (1999)