绝经后冠心病与激素替代治疗

山东医药 2000年第12期第40卷 综述与讲座

作者：许俐　王红　许小星

单位：许俐（济南市妇幼保健院250001）；王红（烟台市毓璜顶医院）；许小星（济南市药品检验所）

　　绝经后卵巢功能的衰退可引起一系列疾病，影响老年妇女的生活质量。其中绝经后妇女冠心病的发病率和死亡率大幅度上升与卵巢功能衰退引起的雌激素缺乏导致的血脂紊乱有关。研究表明，绝经后的激素替代治疗（HRT）可改变此种不利情况。其主要机制在于雌激素对血脂的影响和对心血管系统的直接作用等^［1］。现就绝经后冠心病的发生、预防和治疗作一综述。

　　1　绝经后冠心病（CHD）的发生机制

　　1.1　血脂代谢的改变　生育年龄的妇女CHD发病率较男性为低。年轻妇女血清总胆固醇（T―ch）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL―C）较同龄男性低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL―C）和磷脂较高。女性有较高的肝素、血浆脂蛋白的脂酶活力，而乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）清除率也较迅速。然而性别的差异随年龄的增长而逐渐改变。女性在50岁后，血T―ch水平逐渐超过男性，LDL―C和VLDL―C也增高，此时血清脂质包括T―ch、ch／LP（脂蛋白）及β―LDL―ch比值均增高。绝经后妇女血清T―ch及LDL―ch浓度升高（年轻妇女切除卵巢后也可引起类似的后果）易致动脉粥样硬化形成。

　　1.2　胰岛素抵抗（IR）的产生^［2］　绝经后妇女由于卵巢萎缩，雌激素水平明显降低，在脂肪内由雄甾烯二酮向雌酮代谢是绝经后妇女雌激素的主要来源。PEPI试验组对875名健康绝经后妇女研究中发现IR者高达44％，说明雌激素减少在绝经后妇女IR中起一定作用。此外，绝经后妇女雄激素活性增高，可影响葡萄糖和胰岛素的内环境稳定。而高雄激素症与IR之间具有密切关系。

　　1.3　　凝血因子的改变^［3］　在绝经妇女中，有纤维蛋白（FG）、凝血因子Ⅶ（FⅦ）、抗凝血脂（ATⅢ）和蛋白C的增高。Balleisen等认为FG和FⅦ的血浆浓度直接与心血管疾病的发生率相关，高水平的ATⅢ和蛋白C可能是对血栓形成的反应，FG升高可能增加血浆粘度，促进动脉粥样硬化，是心血管疾病的独立危险因子。

　　2　雌激素替代预防和治疗冠心病的作用机制

　　2.1　钙拮抗效应^［4］　雌激素对子宫平滑肌的钙拮抗作用早有报道，对冠状动脉和主动脉的作用亦已有大量实验证实。17β―雌二醇使内皮素―1收缩的冠状动脉再舒张。在离体的心肌细胞中，17β―雌二醇通过抑制钙内流使细胞内游离钙，减少导致心室肌细胞收缩力减弱。钙拮抗作用是17β―雌二醇影响心血管系统的主要机制。故认为雌激素是一种钙通道阻滞剂，可使动脉粥样硬化发生逆转。

　　2.2　对血脂的影响^［5］　HRT用于绝经后血脂异常妇女，可降低LDL―C、载脂蛋白B的浓度，升高HDL―C、载脂蛋白A1的浓度，减少50％以上的CHD的危险性。雌激素对LDL―C的作用，普遍认为是雌激素诱导了肝细胞膜上LDL受体的形成，加快了LDL―C的分解速率。而雌激素升高HDL―C的作用与肝甘油三脂酶（HTGL）活性相关，雌激素可通过抑制HTGL活性来降低HDL―C的分解，并升高其水平。

　　2.3　改善糖耐量及胰岛素的敏感性　其机理可能为应用雌激素后，血浆性激素结合蛋白水平提高，而此蛋白与胰岛素水平呈负相关。

　　2.4　改善血粘度　大多数学者发现HRT后FG及ATⅢ水平降低。FG是一种血浆糖蛋白，为血小板凝聚、血液凝固及止血所必须成分。FG水平下降可改善血液粘度，减少CHD发病率。

　　3　雌激素的应用

　　3.1　应用雌激素的时机　①围绝经期：应用HRT的指征是体内的雌激素下降。许多妇女在绝经期前就开始出现更年期症状，但临床上较少测定血中雌激素水平。一旦出现更年期症状，就可能予HRT。②卵巢早衰：卵巢早衰妇女在40岁以前就已绝经。患冠心病的危险比正常绝经妇女高7倍，因而接受HRT特别重要。切除子宫而保留卵巢的妇女，由于卵巢血运受到影响，24％的妇女可在两年内出现卵巢功能衰竭，绝经至少提前5年^［6］。这类患者可单用雌激素治疗。③老年期：老年人接受HRT的主要顾虑是经过一段时间的闭经治疗以后，不愿再有阴道流血，需要说服。事实上，绝经时间越长，阴道出血机会越少。如果老年人不能接受，可单纯用孕激素。

　　3.2　服用时间　服用HRT需要持续多久，目前尚无定论。通常患者在有症状时应用HRT，待症状缓解后即停药，这样容易复发，需再次治疗。从预防冠心病的角度考虑，HRT至少需要应用5～10年，甚至终生使用。

　　3.3　应用方法　1975年以前多是单纯口服短效雌激素制剂，且剂量较大，每天应用或每月应用21天。25％的患者有阴道出血，7％～15％的有子宫内膜增生，子宫内膜癌患病率上升2～9倍。以后改为每月加用7～13天的孕激素，与雌激素交替使用即序贯疗法，子宫内膜得到保护。但几乎每月都有阴道出血，给患者带来不便。近年来提倡同时应用或隔日交替应用雌激素和孕激素，称为持续疗法。96％的患者子宫内膜萎缩，阴道出血率低于40％，无子宫者可不必加用孕激素。用法：①雌激素：口服剂戊酸雌二醇1～4mg／d，Premarin0.625～1.25mg／d，硫酸雌酮1.5～3mg／d，尼尔雌醇每2周1～2mg，炔雌醇20～25μg／d，利维爱1.25～2.5mg／d，皮肤贴剂Estraderm，每贴含E₂4mg，每日释放0.05～0.1mg。皮下埋藏E₂25～100mg。口服剂量偏高的主要原因是药物很容易在肝脏代谢。应强调，不能对所有的患者都始终采用一种剂量，应根据疗效和副作用及时调整。②孕激素：有研究表明，单纯应用雌激素者，子宫内膜增生率为18％～32％，加用7天孕激素者，增生率为3％～4％；加用12～15天者，则无1例增生期子宫内膜。因此建议孕激素应用10～13天。由于序贯疗法80％～90％的患者都有撤退性出血，可提倡持续疗法。同时服用雌激素及孕激素，这样阴道出血率低。序贯疗法每日的剂量为：安宫黄体酮10mg，微粒化孕酮300mg，炔诺酮0.7～1.0mg持续疗法每日的剂量为安宫黄体酮2～5mg，炔诺酮0.35mg。

　　4　激素替代疗法的副作用

　　HRT有一定副作用。一般有恶心、呕吐、头痛、不适。雌激素可引起阴道分泌及宫颈粘液增加、乳腺肥大、变软、乳头着色等。代谢方面可引起水钠潴留、体重增加。长期治疗有以下危险：①子宫内膜癌：HRT的主要危险是增加子宫内膜癌的发生率，主要见于接受HRT达5年以上者。②乳腺癌：乳腺癌与HRT的关系存在争议。有人认为，接受HRT后乳癌的患病率可有所增加，多发生在长期应用大剂量雌激素后（15年以上），但多数研究者认为接受HRT治疗并不使乳腺癌患病率增加。③血栓性疾病：迄今为止没有研究证实HRT会增加血栓病。尽管如此，有血栓者应选用肠道外给药，以避免肝脏代谢而影响凝血因子。

　　5　参考文献：

　　1，Session DB，Belly AC，Jewelewicz RJ.Current concepts in estrogen replacement therapy in the menopause.Fertil Steril 1993，59：277.

　　2，王秀问.绝经后妇女性激素改变与胰岛素抵抗.国外医学 内分泌分册，1994，4（14）：180.

　　3，The writing group for the PRPI trial：The effects of estrogen or estrogen／progestin reginens on heart disease risk factors in postmenopausal women.JAMA，1995，273（3）：199.

　　4，Barrett-connor E.Postmenopausal estrogen use and heart disease risk factors in the 1980_s.JAMA，1989，26（14）：2095.

　　5，Colvin PL.A dose-respone relationship between sex hormone induced change in hepatic carcinoma and gastric carcinoma.J Clin Invest，1996，91：2126.

　　6，Grook D，Srevenson JC.Progestogens lipid metabolism and hormone replacement therapy.Br J Obstet Gynaecol，1991，98（8）：749.

（1999-10-27收稿）