新世纪冠心病血运重建展望

　　冠心病是致死、致残率很高的心血管病之一，血运重建术是缓解症状、改善预后的最有效方法。下一世纪的血运重建临床和基础研究将重点围绕以下四个领域展开。

　　一 以导管为基础的血运重建

　　自23年前Gruentzig完成首例经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）以来，这项技术发展迅速，目前已成为冠心病血运重建治疗的一个重要方面。在心内、外科均衡发展的医学中心，对冠心病的治疗，施行CABG、介入治疗和药物治疗者约各占1/3。特别是冠脉内支架广泛应用以来，PTCA的有效性和安全性已有很大改善，拓宽了适应症。现在PTCA中，有70%以上的病人植入冠脉支架。一些严重并发症，如急性闭塞等，已明显减少，大大减少了对心脏外科的依赖程度。与单独PTCA相比，支架植入使1 年内重复PTCA或CABG降低了40%。

　　但支架没有彻底解决再狭窄问题，而且并不是每个病人都适合植入支架，支架术后仍有一些病人发生再狭窄。传统的治疗方法仅对缓解和预防再狭窄部分有效。放射治疗对许多其它增生性疾病有良好疗效，这一技术现已用于支架内再狭窄的治疗。几个随机临床试验结果一致显示放射性支架能显著减少再狭窄率，与常规PTCA或支架术相比有明显优势。

　　Long WRIST研究评价了铱192支架的疗效，入选病人为支架内再狭窄病例。6个月造影结果显示铱192组再狭窄率为32%，对照组为71%；靶血管的再次血运重建率分别为33%和61%。START试验观察了β射线支架（BetaCath）的疗效，造影随访表明放射治疗组再狭窄率为24%，对照组为46%；8个月靶血管的再次血运重建率分别为16%和24%；主要心血管事件减少31%。

　　支架的安全性仍是人们的关注点之一。在CABG桥血管病变患者，斑块碎块脱落会引起远端冠脉栓塞，导致冠脉血流变慢、缺血、甚至发生大面积心肌梗死。现在几个新研发的装置能抽吸出此类病变并发的血栓；也可用临时性虑器在桥血管远端捕捉栓子，并予清除，防止缺血并发症。

　　对既不适宜常规治疗，而且也不能CAGB的冠心病患者（如血管弥漫性病变、多次CABG后血管闭塞等），导管技术之一的经皮激光心肌血管重建术(percuteneous transluminal laser revascularization， PMR)是一可能的替代方法。激光从心内膜打孔，与左心室贯通，使左心室血液通过与激光孔道相通的心肌血管丛直接灌注心肌而改善心肌供血。关于PMR作用原理仍在探讨之中，其改善缺血的作用可能与激光孔道周围组织损伤愈合过程中血管再生有关。几个临床试验表明PMR对缓解症状、减轻缺血的近期效果满意，但这些试验均不是双盲试验，可靠性相对较差；远期效果也有待进一步观察。相信正在进行的随机双盲对照试验(DIRECT： DMR In Regeneration of Endomyocardial Channels)会对此作出明确回答。

　　另外，许多新的导管技术和器材仍在研发中。如对前降支病变，在血管梗阻近端和远端以及相邻心脏静脉的近端和远端分别造瘘，然后阻断静脉的远端和近端，使该静脉段充当血运管道，改善前壁心肌供血。正在开发的经皮心肌局部注射系统则可将血管生长因子或其基因注射到缺血部位，此系统是进一步评价治疗性血管再生的理想工具。

　　二 冠脉旁路移植术（CABG）

　　近20年来，CABG手术、麻醉和体外循环技术已有很大进步，手术并发症和病死率降低，CABG在世界范围内得以广泛开展。BARI试验比较了CABG与PTCA的疗效和远期转归。对无糖尿病患者，PTCA和CABG的5年生存率相近；CABG者住院Q波心肌梗死率高于PTCA，但5年内再次血运重建者PTCA组是CABG组的8倍；对有糖尿病多支血管病变者，CABG明显优于PTCA。该试验是一里程碑式研究，对临床决策有重要指导意义。CABG与药物治疗相比，对高危患者（左主干、三支病变、LAD近端严重狭窄的单支或双支病变、左心功能不全）可提高生存率，改善生活质量，明显优于内科药物干预。近年来手术技术也取得相当进步，使用内乳动脉、桡动脉及胃网膜右动脉的全动脉化桥已更加广泛，晚期再通率大幅度提高。微创冠脉外科取得了实质性发展，如微创直接冠状动脉旁路术（minimally invasive direct coronary artery bypass）采用胸部小切口，吻合左内乳动脉与LAD，重建前壁血运。另一新技术-不用体外循环的冠状动脉旁路术（off-pump coronary artery bypass， 冠状动脉旁路术），采用胸骨正中切口，不用体外循环，在高超麻醉技术的配合下，在跳动的心脏直接进行搭桥手术。这些新技术大大减少手术创伤，避免了体外循环对机体造成的不良影响，且明显减低医疗费用。近几年，在胸腔镜下进行内乳动脉和LAD的搭桥术也获成功，使创伤进一步减小。机器人辅助的CABG已用于临床，提高了血管吻合技术，并降低了手术的的复杂性和劳动强渡。现已尝试对移植血管在体外用基因技术进行生物改性，可望提高其耐久性，改善晚期再通。

　　三 急性心肌梗塞的药物再灌注治疗

　　急性心肌梗塞的根本原因是冠状动脉急性闭塞，冠脉粥样硬化斑块破裂所致的冠脉内血栓形成是冠脉闭塞的最重要因素。治疗的主要目标是快速、安全地恢复正常前向血流。药物再灌注的主要方法是联合使用纤维蛋白溶解药、抗凝血酶药和抗血小板药。

　　重组组织型凝血酶原激活剂（rt-PA）的加速治疗方案被认为是急性心肌梗塞溶栓治疗标准。过去rt-PA的用药量偏小，静滴速度偏慢。rt-PA用药方案采用首剂15mg，继而30分钟内50mg，再60分钟内35mg。国内用药方案是先静注8mg，继而90分钟静滴42mg。溶栓初步结果较好，但有待进一步研究。新的rt-PA制剂可单次静脉注射给药，疗效与常规给药相近，方便了院外药物再灌注治疗。

　　尿激酶的用药量，国外尚未标准化。国内在1994年八五国家攻关课题研究组推荐100-150万单位在30分钟内静点完毕，随后用肝素和阿斯匹林，开通率大约在60％左右。我们试用200-300万单位给药方案，初步结果显示能提高开通率，脑出血等严重副反应无明显增加。

　　但是，溶栓治疗并不能使所有急性心肌梗塞病人达到正常的TIMI血流3级。纤维蛋白溶解制剂与其它影响血栓过程的药物，通过对血栓的互补作用机制，有可能进一步提高再通、减少副作用。TIMI14试验比较了大剂量rt-PA（100mg）对50mg rt-PA+血小板Ⅱb/Ⅲa抑制剂abciximab的疗效。联合用药组rt-PA首剂15mg，继以35 持续静点60分钟。90分钟时造影显示，联合用药组77%患者梗塞相关血管TIMI血流达到Ⅲ级，高于单用t-PA组的62%（P=0.001）。血小板IIb/IIIa受体拮抗剂可减轻早期血小板介导的微循环阻塞而引起缺血加重或再闭塞，以期达到进一步改善心功能及降低死亡率。但有待今后更多的临床试验加以证实。

　　抗凝血酶药物也是研究的焦点之一。近来的资料提示，对不稳定心绞痛和非Q波心肌梗塞的治疗，低分子肝素（如速必凝）似乎比普通肝素优越。联合使用低分子肝素和溶栓药是否能提高疗效，有待进一步研究，几个有关的临床试验正在进行中。

　　在21世纪，对急性心肌梗塞的药物再灌注治疗可能会包括溶栓药、静脉抗血小板制剂以及常规肝素之外的抗凝血酶药物。

　　四 治疗性血管再生（therapeutic angiogenesis）

　　治疗性血管再生对于药物干预无效而又不适于导管或外科血运重建的心肌缺血或其它组织缺血有重要意义。在动物试验已经检验过的血管生长因子有aFGF、bFGF、FGF-5、VEGF120、VEGF165、VEGF121、 VEGF-C、HGF/SF和ANG-1/ANG-2。在下肢缺血和慢性心肌缺血动物模型，动脉途径或局部注射VEGF、 VEGF-C、aFGF、bFGF、HGF/SF等重组蛋白或基因均能明显促进侧支血管生成，增加灌注。VEGF不仅能增加造影可见的血管形成，而且还能恢复内皮对多种介质的正常反应性。

　　动物试验结果令人鼓舞，促进了用质粒或腺病毒介导的VEGF165、aFGF、bFGF等基因治疗向临床过渡。Isner等进行了首例临床试验，所选病人是严重慢性下肢缺血患者（持续静息疼痛、皮肤溃疡和常规治疗失败），他们用凝胶球囊把含有人VEGF基因的质粒载体转移到股动脉近端。2个月后，部分病人疼痛缓解，溃疡愈合，血管造影显示闭塞血管的侧支循环增加。Baumgartner把质粒VEGF165注射到严重肢体缺血的下肢肌肉，病人共接受4次注射，每次500μg，4周后再注射2000μg，总量4000μg。结果发现，静息时疼痛缓解、缺血性皮肤溃疡愈合，VEGF成功诱导了新的侧支循环形成，肢体血流量增加。迄今已有愈100例下肢缺血性病变患者接受了血管生成治疗，大部分疗效满意，未发现严重副作用。

　　近来，治疗性血管生成已扩展到缺血性心脏病。Rossengart等对药物治疗无效且不适于血运重建6例冠心病患者，通过左侧小切口开胸，直视下进行以腺病毒为载体VEGF121直接心肌内注射，随访6个月。结果显示5例病人心绞痛症状改善，硝酸甘油用量减少。Hendel等对14例冠心病病人在缺血相关血管进行rhVEGF（0.017-0.167μg/kg）灌注，持续时间20分钟，30天随访显示所有病人心肌灌注改善（SPECT扫描）。Symes等观察了VEGF165cDNA质粒直接心外膜心肌注射的效果，剂量125-250μg，共20例严重冠心病患者。随访90天显示16/20病人心绞痛改善，硝酸甘油用量明显减少（治疗前60片/周，治疗后3.5片/周，P<0.0001）；SPECT示13/17病人缺血性充盈缺损减少；已有10例随访到180天，其中7例心绞痛完全缓解。随后进行的安慰剂对照的Ⅱ期试验共有157例病人入选，随机分入安慰剂或rhVEGF组。治疗组先单次冠脉灌注rhVEGF，再继以三次静脉滴注。但令人沮丧的是，60天随访表明治疗组心脏负荷试验和心绞痛缓解情况与安慰组无显著差异。

　　Ⅱ期临床试验与动物实验结果相差甚远，对此有诸多解释。首先，安慰剂效应可能比原来想象的要大的多；其次，短暂rhVEGF治疗可能不足于触发或维持有治疗意义的血管生成反应，特别是在有广泛动脉粥样硬化病变时，更是如此。而且，rhVEGF或其它生长因子全身用药不能建立缺血和非缺血区合适的致血管生成浓度梯度，而这一浓度梯度在多种生理和病理情况下，是血管再生的必须条件。

　　治疗性血管再生是血运重建重要研究领域之一，这一有潜力的治疗方法有可能为不适宜传统治疗的病人提供新的选择。但其临床益处目前还难以认定，尚有许多难题有待进一步研究。几个重要的临床问题亟待解决：1给药途径：冠脉给药临床效果差，开胸心外膜注射创伤大，开发经皮穿刺腔内给药途径可能是较理想的选择；2血管生长因子或其基因的剂量：不同种属、不同病理生理状况、不同年龄对生长因子反应迥异，VEGF治疗下肢缺血的剂量高达4mg，而冠心病的用量才几百微克，应进一步探索理想剂量；3血管生成需多种因子协同作用，几种生长因子联合使用是否更有效，有待证明；4进一步严格的安全性评价。

　　在新旧世纪之交，我们有幸见证了本世纪，特别是近20年冠心病血运重建取得的巨大进步。展望新世纪，随着对冠心病发病机制认识的深入以及分子技术、生物工程、材料科学等学科的迅猛发展，可以预见，21世纪的冠心病血运重建术必将会有更辉煌的成就。

　　胡大一 冯新庆

2004.02.09

中华心血管医学网