抗哮喘新药“Montelukast Sodium”

　　Montelukast Sodium (Singulair)是一种白三烯受体拮抗剂，由默克公司申请上市，用于成人和12个月以上小儿哮喘的长期治疗和预防。本品还被批准用于缓解成人和两岁以上儿童的季节性变应性鼻炎（SAR）症状。

　　药理作用　Montelukast Sodium是一种有效的白三烯D1（LTD4，又称CysLT1）拮抗剂。体外试验表明：Montelukast能抑制[3H]－LTD4与豚鼠肺膜的结合（IC₅₀＝0.5nmol/L）；在人血清白蛋白、人血浆松鼠猴血浆存在的情况下，其K_i值分别为0.21±0.08、0.19±0.02和0.26±0.02。对于人的受体也有相似的有效性（IC₅₀＝0.9nmol/L）。Montelukast可以抑制白三烯D4诱发的气管收缩，但不能抑制白三烯C4、5-羟色胺、乙酰胆碱、组胺、前列腺素D2和U-44069诱发的气管收缩。

　　体内试验显示，给麻醉豚鼠静脉注射Montelukast可以抑制由LTD4导致的支气管收缩，但对花生四烯酸、组胺、5-羟色胺或乙酰胆碱诱发的支气管收缩无作用。在用LTD4以诱发实验动物支气管收缩前4小时，经口给予剂量为0.01mg/kg的Montelukast，可对抗LTD₄50％以上的作用。给清桓的松鼠猴预防使用Montelukast（0.01或0.03mg/kg），可有效抑制LTD₄诱发的支气管收缩。同样，本品对卵清蛋白诱发的大鼠支气管收缩或蛔虫诱发的清桓松鼠猴速发和迟发支气管收缩具有作用，ED₅₀分别为90.03±0.001和0.03～0.1mg/kg。先用蛔虫气溶胶诱发山羊支气管收缩，再持续静脉给予剂量为8μg/(kg.min)的Montelukast，可使山羊速发和迟发支气管收缩反应的峰值分别降低70％和75%。

　　药物代谢和药动学 用大鼠和恒河猴进行的实验表明，Montelukast在体内的主要代谢物是其酰基葡萄糖醛酸化物，同时也有少量的21-和36-位羟基化物。用离体的人肝细胞微粒体进行的试验也证明酰基葡萄糖醛酸化物是主要的代谢物。

　　人体药动学研究表明，单剂量口服本品200mg或餐后服用20～800mg，药物的tmax出现d 2～4h，和t1/2约为4～5h。

　　临床研究　在一项双盲、安慰剂对照的临床试验中，310名病人连续3周使用Montelukast（每日2、10或50mg）。结果表明，治疗组病人的临床症状有明显改善，且呈剂量依赖关系；副作用轻微，短暂，且与安慰剂组发生的频率相似。

　　参加另一项双盲、随机、安慰剂对照的研究试验的是平时需依赖中或高剂量皮质激素的成年哮喘病病人，共计226名。使用Montelukast治疗（临睡前给药，每天10mg）12周后，病人皮质激素的用量显著降低，且对Montelukast的耐受性良好。

　　在另一项为期3个月的随机、双盲、安慰剂平行对照试验中，有681名平时使用β-激动剂后FEV1的提高大于15%）的长期哮喘病病人参加。病人在正式用药前，先经过3周的安慰剂过渡期，然后再随机给予Montelukast(10mg)或安慰剂，每天临睡前给药1次。在整个研究过程中，有23%的病人每日需吸入一定剂量的皮质激素。结果表明，使用Montelukast能显著提高哮喘控制参数，而参数的提高与外周血液中哮酸粒细胞的显著降低相关。与安慰剂相比，Montelukast可显著改善生活质量、缩短哮喘重度发作时间（10.7天vs15.5天）并延长缓解期（37天vs27天），且用药的耐受性良好。

2004.03.22