根除幽门螺杆菌后单纯收缩期高血压患者血浆半胱氨酸及血脂水平的变化
中华心血管病杂志 2000年第3期第28卷 高血压研究
作者：李玉明 余联芳 郭宏 王林
单位：李玉明（300162 天津，武警医学院内科教研室）；余联芳（300162 天津，武警医学院内科教研室）；郭宏（300162 天津，武警医学院内科教研室）；王林（天津医科大学第二附属医院）
关键词： 高血压；半胱氨酸；血脂；螺杆菌，幽门
【摘要】 目的 探讨单纯收缩期高血压（ISH）患者血浆半胱氨酸水平及血脂在药物根除幽门螺杆菌（Hp）感染后的动态变化。方法 48例有Hp感染的ISH患者在用胶体次枸橼酸铋+阿莫西林+甲硝唑（三联疗法）治疗前、治疗2周时及停药4周后，分别测定血浆胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、总半胱氨酸（tHcy）、维生素B12、叶酸及一氧化氮（NO）水平，并与48例按年龄及性别配对的健康对照者（服安慰剂）比较。结果 ISH患者tHcy及血脂显著高于对照组（P＜0.01）；三联疗法的Hp根除率为83.3%（40/48），Hp获得根除的40例ISH患者tHcy降低，叶酸、维生素B12水平及NO水平升高；Hp未得到根除的8例ISH患者血脂水平下降与根除组相同，但tHcy、叶酸、维生素B12及NO水平无改变。结论 三联疗法可降低ISH患者的血脂水平，但tHcy降低只见于Hp获得根除组。
The dynamic changes of plasma homocysteine and lipids after helicobacter pylori eradication in isolated systolic hypertension
LI Yuming, YU Lianfang, GUO Hong, et al
（Medical College of Chinese People′s Armed Polices, Tian Jin 300162, China）
【Abstract】 Objective To investigate the dynamic changes in plasma lipids and homocysteine (tHcy) concentrations after Helicobacter pylori (Hp) eradication with low dose triple therapy (triple therapy) in isolated systolic hypertension (ISH). Methods TC, TG, tHcy, VB12, folate and nitric oxide (NO) were measured in 48 cases of ISH with HP infection before and after 4-week triple therapy, and was compared with 48 normal subjects (control group matched in age and sex, and taken placebo for 2 weeks). Results The mean plasma tHcy level in ISH patients was significantly higher than that the control group (P＜0.01). The Hp eradication rate of triple therapy was 83.3% for the ISH patients. Plasma concentration of tHcy decreased remarkably, and those of folate, VB12 and NO exhibited significant rising in ISH patients with eradicated after treatment (n=40). While level of lipids decreased obviously regardless of the Hp eradicated or not, levels of folate and VB12 remained unchanged in with persistent Hp infection ISH patients (n=8). Conclusion Triple therapy may lower the plasma lipids in Hp infected ISH patients, but tHcy decline only exists in Hp eradicated patients.
【Key words】Hypertension; Homocysteine; Serum lipid; Pylori, helicobacter
近年发现，单纯收缩期高血压（ISH）患者中血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平明显升高［1］，并认为Hcy与动脉粥样硬化及血管平滑肌增殖密切相关。幽门螺杆菌（Hp）感染后可导致叶酸、维生素B6、维生素B12吸收障碍［2］，并进而引起高Hcy血症；另有报道，Hp抑制剂甲硝唑可降低血脂，但其降脂机理不明［3，4］。为探讨根除Hp感染后能否降低Hcy及血脂水平，以及其可能的降脂机理，我们进行了以下观察。
资料与方法
1.病例与正常对照:48例ISH的诊断符合WHO/ISH 1993年标准：年龄＞60岁；SBP≥160 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa), DBP＜95 mm Hg。48例ISH患者系经抗HpIgA、IgG筛查阳性，并经胃镜活检，Giemsa染色及HE染色证实为Hp感染者，其中慢性胃炎44例，十二指肠溃疡4例（溃疡直径5～20 mm，数目≤2个，无严重并发症）；患者平均年龄为(66.5±5.3)岁（男28例，女20例）。另选按年龄（±2岁以内）及性别配对，抗HpIgG、IgA均阴性的健康查体者48例为对照组。所有受试者均经肝、肾功能、血糖等检查,排除了肝、肾疾患，自身免疫性疾病及糖尿病等。
表1 两组治疗前后tHcy、叶酸、维生素B12、血脂及NO的变化（
±s）
| 组别 |
tHcy(μmol/L) |
叶酸(μmol/L) |
维生素B12(pmol/L) |
TC(mmol/L) |
TG(mmol/L) |
NO( μmol/L) |
| ISH组(48例) |
| 治疗前 |
19.13±2.11 |
7.34±2.36 |
208.19±64.32 |
5.97±1.12 |
2.46±0.73 |
17.32±2.43 |
| 治疗2周 |
13.28±4.52* |
8.92±3.81* |
236.26±35.38* |
5.10±1.31* |
1.73±0.52* |
17.54±3.16 |
| 停药4周 |
11.59±2.43** |
10.26±2.15 |
239.55±31.52 |
4.52±1.23** |
1.62±0.61** |
26.78±3.04** |
| 对照组(48例) |
| 治疗前 |
10.26±3.42 |
10.73±4.26 |
241.26±28.18 |
4.76±1.21 |
1.56±0.38 |
28.13±4.92 |
| 治疗2周 |
10.31±2.47 |
10.56±3.52 |
243.25±31.31 |
4.73±1.39 |
1.54±0.32 |
28.52±3.49 |
| 停药4周 |
10.29±3.36 |
10.68±3.34 |
244.16±33.56 |
4.77±1.26 |
1.56±0.31 |
27.60±4.33 |
注：与治疗前比较：* P＜0.05；**P＜0.01；与ISH组比较：P＜0.01(表2同)
表2 根除Hp对tHcy、TC及TG影响（.±s）
| 指标 |
Hp根除的ISH患者(40例) |
Hp未根除的ISH患者(8例) |
| 治疗前 |
治疗2周时 |
停药4周时 |
治疗前 |
治疗2周时 |
停药4周时 |
| tHcy(μmol/L) |
18.98±4.72 |
12.54±3.20* |
9.98±2.56* |
20.36±5.79** |
19.52±3.37** |
18.74±4.93** |
| TC(mmol/L) |
5.89±1.49 |
5.02±1.42* |
4.47±1.19* |
6.37±1.60 |
5.31±1.13* |
4.76±1.32* |
| TG(mmol/L) |
2.47±0.65 |
1.72±0.54* |
1.62±0.37* |
2.33±0.71 |
1.77±0.36* |
1.63±0.41* |
2．实验程序及给药方案：实验前2周所有受试者均停用调脂药及B族维生素（已用降压药者在整个实验阶段继续服用），随后给48例ISH患者以低剂量三联疗法根除Hp感染［5］，即：胶体次枸橼酸铋（CBS，商品名：得诺，De-Nol) 240 mg，阿莫西林（商品名：弗莱莫星，flemoxin) 250 mg，甲硝唑（天津力生制药厂，批号9504006） 400 mg，每日2次，连服2周（CBS及阿莫西林均由迈特大药厂提供）。对照组48例服安慰剂（天津力生制药厂提供淀粉片剂）2周。
3．实验室检查：所有受试者均在实验开始前，三联疗法2周（对照组服安慰剂）后，停药（或安慰剂）后4周时分别采血，分装后进行以下项目测定：（1）总半胱氨酸（tHcy）及血脂：空腹血2 ml置含有100 μl EDTA-Na2试管内，离心后取血浆置-40冷藏。按Jacobsen法［6］测定tHcy。胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）测定采用日立7060型全自动生化分析仪，诊断试剂为Sigma公司产品。（2）血清叶酸、维生素B12浓度采用放射免疫法同时测定，药盒购自Bio-Rad公司。（3）用铜离子活化镉还原法（重氮反应法）测定血清中NO-3，间接反映一氧化氮（NO）水平［7］。
4．Hp根除判定标准［5］：停药4周后，若14C-尿素呼气实验及胃镜复查组织切片Hp检查阴性者判定为Hp根除。
5．统计分析：用SAS软件包对各指标进行方差分析，成对t检验，成组t检验（或t′检验），χ2检验及单因素相关分析。
结果
1.治疗前、后血浆tHcy、叶酸、维生素B12、血脂及NO水平比较（表1）：治疗前ISH患者tHcy及血脂平均水平高于对照组,差异有极显著性(P＜0.001);叶酸、维生素B12及NO平均水平则明显低于对照组。三联疗法治疗2周后，ISH患者除NO外，叶酸、维生素B12开始回升，而tHcy、TC及TG明显下降(P＜0.05)。停止治疗4周后，tHcy仍有下降，叶酸及维生素B12也呈继续升高趋势；同时，NO水平较前极为明显的升高(P＜0.001)。
2. 根除Hp对tHcy、TC及TG的影响（表2）：经三联治疗2周后，Hp根除率为83.3%(40/48)，另有8例仍为Hp阳性(持续感染)。Hp根除的ISH患者血浆tHcy在治疗2周时开始下降，停药4周时已接近对照组水平。Hp根除与否对血脂影响不明显，但Hp未获根除者tHcy与治疗前水平差异无显著性。
3．tHcy与维生素B12、叶酸及NO水平的关系(表3)：单因素相关分析显示，ISH患者血浆tHcy水平与维生素B12、叶酸及NO均呈显著负相关(P＜0.05)；与对照组无显著相关性(P＞0.05)；血脂与tHcy间也无相关性。
4．不良反应：不良反应发生率为9.1%，包括皮疹、头晕、恶心、纳差、上腹不适、口干和便秘等。3例患者血白细胞计数轻度减少（3×109～4×109/L）。多数患者上述 反应较轻可以耐受。2例患者由于不良反应较重 ，中途停药退出实验（未计入本实验病例内）。
表3 两组血浆tHcy与维生素B12、叶酸及NO相关性
| 组别 |
例数 |
tHcy与维生素B12 |
tHcy与叶酸 |
tHcy与NO |
| γ |
F |
P |
γ |
F |
P |
γ |
F |
P |
| ISH组 |
48 |
-0.51 |
5.89 |
0.02 |
-0.42 |
4.77 |
0.03 |
-0.39 |
4.68 |
0.04 |
| 对照组 |
48 |
-0.17 |
2.31 |
0.11 |
-0.12 |
1.94 |
0.15 |
-0.19 |
2.98 |
0.09 |
注：γ为相关系数；F为方差分析；P为检查样本相关系数的显著差异
讨论
Hp与叶酸，维生素B12缺乏及高Hcy血症：近年来，临床及流行病学研究发现，ISH患者存在高tHcy血症［1］。高Hcy血症可直接或间接地导致血管内皮损伤及血管平滑肌细胞增殖［1，8］。此外，Hcy还加速低密度脂蛋白的氧化，激活血小板的粘附聚集，从而启动及加速动脉粥样硬化的形成、发展过程［1，2］。本研究结果显示，与同年龄、性别配对的健康对照组相比，Hp感染的ISH患者血浆tHcy显著升高，而维生素B12及叶酸水平明显为低。提示Hcy的升高并非一种增龄性改变，可能是一种与Hp感染有关，并参与ISH发病的独立危险因素。
根除Hp的三联疗法对tHcy及血脂水平的影响：曾有报道，Hp抑制剂甲硝唑治疗10天～2周后可使TG下降33%～55%，TC下降21%～34%［3，4］，但迄今不明其降脂机理, 也无资料显示根除Hp感染后tHcy及血脂水平的动态改变。本研究选择经过严格的病理及微生物学实验证实为Hp感染的48例ISH患者, 经过三联治疗后。该组患者Hp根除率达83.3%, 与既往报道接近［5］。Hp已获根除的患者中，tHcy降低; 同时还发现，维生素B12及叶酸水平从治疗2周时开始明显回升，停止治疗后仍呈上升趋势;相关分析还显示，tHcy与维生素B12及叶酸水平呈显著负关联, 这与国内其他学者的观察略有不同［9］。 其原因可能是本组患者有Hp感染相关的胃及十二指肠炎性病变, 从而明显影响维生素B12、叶酸的吸收所致。综合以上结果，可以认为， 根除Hp后小肠部位的维生素B12及叶酸吸收改善, 并继发性降低了tHcy水平。Hp未获根治者血脂下降程度与Hp根治者相近，但tHcy无改变，此外，在所有48例患者中也未发现血脂与tHcy的相关性，表明tHcy可能不影响血脂水平，此结论与Dalery等［10］的结论一致。但值得一提的是，若高Hcy及高血脂出现在同一个个体上时，有不少学者认为会增加心血管病的危险性，此即危险因素聚集现象(clustering phenomenon of risk factors)［1,8,10］。
从本研究的资料,我们尚不能解释血脂下降的机理。
tHcy对NO水平的影响:高血压患者NO水平低下已多有报道。目前认为tHcy可通过抑制血管内皮细胞分泌NO而促进血管收缩［10,11］；通过促使过氧化物形成而加速NO降解［8,10］。本研究发现，tHcy的降低在短时间内(2周)并不伴随NO水平的改变，但当tHcy进一步下降时，NO水平出现极为显著的升高，这种现象的原因可能是：(1)tHcy降至某个阈值时，其对血管内皮分泌NO的抑制及促NO降解的作用方能解除；(2)随tHcy下降的时间延长,血管内皮功能缓慢恢复。
Hcy升高的机理较为复杂，除与营养因素有关外，N5N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)及CBS的基因突变致酶活力下降也是一个重要原因［8-11］。由于本研究未行MTHFR及CBS酶活性测定；样本较小且所选病例均为Hp感染的ISH患者，故而尚不能从本研究结果推论根除Hp治疗可普遍应用于降低ISH患者存在的高Hcy血症，但至少可以认为对合并 Hp感染者，三联疗法对于降低Hcy及血脂可能有效。进一步的研究将应扩大样本，并从MTHFR及CBS活力及分子水平上切入。
基金项目：国家自然科学基金资助项目（39770326）；天津市科委基金资助课题（98031）
参考文献
1，Tyrrell KS，Bostom A，Selhub J，et al. High homocysteine levels are independently related to isolated systolic hypertension in older adults. Circulation, 1997，96：1745-1749.
2，Mendall MA，Goggin PM，Molineaux N，et al. Relation of helicobacter pylori infection and coronary heart disease. Br Heart J, 1994,71：437-440.
3，Davis JL. Metronidazole lower serum lipids. Ann Intern Med, 1983,1：43-49.
4，爱民，陈淑敏，肖跃平,等. 甲硝唑三种给药方案治疗高血脂血症的随机对照研究. 药物流行病学杂志，1998,7：193-195.
5，全国多中心临床研究协作组. 低剂量三联疗法根除幽门螺杆菌的多中心临床研究. 中华消化杂志，1996,7：192-195.
6，Jacobsen DW，Gatautis VJ，Green R. Rapid HPLC determination of total homocysteine and thiols in serum and plasma：sex differences and correlation with cobalamin and folate concentrations in healthy subjects. Clin Chem, 1994,40：873-876.
7，Gutman SI,Hollywood CA. Simple，rapid method for determining nitrate in biological fluids. Clin Chem，1992,38：2152-2156.
8，Blundell G，Jones BG，Rose FA，et al. Homocysteine mediated endothelial cell toxicity and its amelioration. Atherosclerosis，1996,122：163-168.
9，高炜，姜宁，朱国英，等. 冠心病患者血浆同型半胱氨酸的变化及其机制的探讨. 中华医学杂志，1998,78：821-823.
10，Dalery K，Lussier CS，Selhub J，et al. Homocysteine and coronary artery disease in French Canadian subjects：relation with vitamins B12，B6，pyridoxal phosphate，and folate. Am J Cardiol, 1995,75:1107-1111.
11，Di Minno G，Davi G，Margaglione M，et al. Abnormally high thromboxane biosynthesis in homozygous homocystinuria. J Clin Invest, 1993,92:1400-1405.
收稿日期：1999-04-20
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