新的长效胃肠道脂肪酶抑制剂——奥列司他

　　奥列司他(orlistat，tetrahydrolipstatin)，是一个新型的、由链霉菌属毒麦黄酮衍生的内源性脂肪酶抑制剂。其结构式如下：

　　1　药理作用［1～2］

　　本品是一个新的减少营养吸收药，作用于胃肠道，为胰腺酶和其它脂肪酶抑制剂，主要阻止脂肪酶的催化分解，抑制由饮食摄入的约三分之一的脂肪吸收。其消除半衰期为14～19h。对正常健康的志愿者，奥列司他组(80mg，tid)，32%的摄入脂肪从粪便排出，而安慰剂组只有4.4%；剂量从360mg.d-1上升至600mg.d-1，粪便中的脂肪排泄量没有明显增加。另外，每天服用600mg的本品，随着饮食中的脂肪从60g.d-1增加至76g.d-1，吸收量也增加，但粪便排泄没有同比增加。本品的粪便排泄脂肪的作用与是否和食物同服关系不大，而且饮食中的纤维量也不影响粪便中脂肪的排泄。

　　一项在健康志愿者或肥胖患者(n=6～12)中进行的单剂量研究，测定了在服用50～800mg的本品后1.5～69h，其血浆药物浓度低于5μg.L-1的测定限；多剂量研究(25～400mg，tid，服用5～23d)，直到服药后96h的血浆药物浓度，均与单剂量研究相似。

　　2　适应症

　　本品适用于肥胖症，包括健康肥胖者及有Ⅱ型(非胰岛素依赖性)糖尿病的肥胖患者。

　　3　剂量与用法［1］

　　本品的常用剂量为60～120mg，tid。对605名(体重指数BMI28～43kg.m-2)肥胖患者的研究发现，120mg，tid，本品与食物同服可获最佳效果，两年即可明显减轻体重。

　　4　临床评价［1］

　　对173名有轻度高血脂的正常体重者给予8周的30～360mg.d-1本品或安慰剂。在≥90mg.d-1的剂量组中，血浆胆固醇水平下降了约6%～10%［与基线相比，总胆固醇下降P≤0.002，低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇下降P≤0.02］；相反，安慰剂组则有1%的上升。基线值是在服用安慰剂后6周测试的。治疗组中患者的阿朴脂蛋白A1和B水平下降了3%～10%(P＜0.05)，而安慰剂组则无此作用。在随后的2周安慰剂服用阶段，所有患者的血浆总胆固醇和LDL-胆固醇水平均有2%以内的回升。本品治疗8周后，血浆甘油三酯水平基本不变，而安慰剂组约有12%的上升；极低密度脂蛋白(VLDL)-胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇水平则分别下降了12%和8%(360mg.d-1)。

　　对135名肥胖患者(BMI 27.3～35kg.m-2)给予为期12周的30～360mg.d-1本品与安慰剂。在4周的洗脱期，给予安慰剂和低热量摄取，所有患者的体重下降是相似的。12周治疗后，安慰剂组与30，180，360mg.d-1的治疗组的体重下降是相似的。12周治疗后，安慰剂组与30，180，360mg.d-1的治疗组的体重下降分别为3.5%，3.9%，4.1%和5%(安慰剂组与360mg.d-1组相比，P=0.009)。另一为期2年的研究发现，1年内，治疗组(120mg，tid)较安慰剂组体重下降明显(10.2%：6.1%；P＜0.05)，体重下降＞10%的患者，治疗组几乎是安慰剂组的2倍(38.8%：17.6%；P＜0.05)。

　　具有典型的Ⅱ型糖尿病的肥胖患者，服用为期2周的本品(120mg，tid；n＝163)或安慰剂(n=159)后，平均HbA1c(主要糖基化血红蛋白，为一高血糖指标)下降8%或7.5%。1年后，两组分别下降0.2%及上升0.3%(P＜0.0002)；体重分别下降了6.2%和4.3%(P＜0.001)。另外，两组分别有49%和23%的人体重下降＞5%。平均LDL-胆固醇水平在实验准备阶段，两组均下降了61mg.L-1，在随后的治疗阶段，治疗组下降46mg.L-1，安慰剂组则上升82mg.L-1。另外，在初始LDL-胆固醇水平＞1300mg.L-1的患者中，治疗组平均下降了140mg.L-1，安慰剂组则平均上升了20mg.L-1。结果提示，本品能改善Ⅱ型糖尿病肥胖患者的血糖控制及血脂异常。

　　14名中等肥胖的健康患者，服用了12周的本品(360mg.d-1)或安慰剂后，血浆甲状腺激素水平无明显不同。

　　在接受2年本品治疗的患者中，体重回升者较安慰剂组少(26%比43%)，而第二年从安慰剂转服本品或从本品转服安慰剂的患者，约有52%体重反弹，且远较持续用药2年的患者为快。

　　5　不良反应与耐受性［1］

　　服用360mg.d-1的患者中，有2.1%～6.3%发生较严重的腹痛、脂肪或油脂排泄、大便失禁等，服用180mg.d-1或360mg.d-1的患者则分别有2.2%或4.4%出现较严重的油脂斑点，因胃肠道不良反应而撤药的只出现在360mg.d-1组。当食物脂肪从130g.d-1下降为45g.d-1，并且在饭前2h服药(使胃中的脂肪量少或无)时，不良反应的发生率与安慰剂相似。服用安慰剂或120mg，tid的本品只有胃肠道不良反应的发生率有明显不同，一般发生在治疗的第1周内，治疗12周后，发生率下降。长期研究发现，第1年中胃肠道不良反应的发生率在8%～27%，第2年即下降到6%～22%。

　　没有证据显示，本品是乳房癌或其它部位肿瘤的成因或刺激因素。本品在治疗超过2年的患者中耐受性较好。

　　6　药物相互作用［1］

　　一项在健康志愿者(n=12～18)中进行的交叉试验显示，当单剂量的地高辛(0.4mg)、硝苯地平缓释片(60mg)、苯妥英(300mg)或优降糖(5mg)与240～360mg.d-1的本品同服6～16d后，它们的药代动力学特性无明显变化。与本品同服时，右旋华法林(服用30mg的消旋华法林钠)的达峰时间(3.5h)要大于安慰剂(2.5h)；其它药代动力学参数则与安慰剂组相似。服用360mg.d-1的本品不影响口服避孕药的作用。在健康志愿者(每组n=6～8)中，与本品(150mg.d-1)同服的单剂量的抗高血压药包括阿替洛尔(100mg)、呋塞米(40mg)、硝苯地平(20mg)和卡托普利(50mg)的药代动力学特性，没有临床意义上的显著变化。

　　7　食物的影响［1～3］

　　本品主要抑制摄入脂肪的吸收，因此，长期使用可能导致内源性、脂溶性维生素水平的降低。在对使用超过2年的360mg.d-1本品(n=2038)或安慰剂(n=1740)的肥胖患者的情况分析后，发现治疗组的维生素D，E和β胡萝卜素水平都在正常的临床范围内，但较安慰剂组低。

作者单位：上海 200001

　　上海第二医科大学附属仁济医院药剂科临床药学药理实验室

　　参考文献

　　1　　MeNeely W，Benfield P.Orlistat.Drugs，1998，56(2)：241.

　　2　　Reitsma JB，Cabezas MC，Debruin TWA，et al.Relationship between improved postprandial lipemia and low-density lipoprotein metabolism during treatment with tetrahydrolipstain，a pancreatic lipase inhibitor.Metabolism，1994，43：293.

　　3　　Melia AT，Koss-Twardy SG，Zhi J.The effect of orlistat，an inhibitor of dietary fat absorption，on the absorption of vitamins A and E in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，1996，36：647.

费艳秋　施安国　王平全