SARS流行病学模型研究

李和

　　5月23日Science在线刊登了Lipsitsch等和 Riley等的两个报告及WHO传染病项目组Chris Dye和Nigel Gay就这两篇报告讨论。这两个报告第一次提出了对SARS流行潜力和控制措施有效性的量化分析，建立了SARS流行病学模型。他们传达的主要信息是，1例SARS患者平均可传染2～4人，在不加限制的情况下这种传染性足以造成大规模的流行，但良好的基本公共卫生措施是能够控制它的。

　　当分子生物学家完成了新型冠状病毒的基因组序列研究，流行病学家还在思考一系列的基本问题，由这种冠状病毒导致的SARS是怎样和为什么会在亚洲和其他地区的人群中迅速扩散的？从感染到症状发作的时间是多长？病人在多长时间内具有传染性？每个病人能传染多少人？在流行期有多少人会被感染？目前的公共卫生措施是否足以控制SARS？SARS是否会长期存在？流行病学的研究是困难的，部分是由于个人、机构和政府对一种新的危险疾病的不同反应造成的。虽然如此，有关这个流行病的一个连贯的图像正在被描绘出来。

　　Lipsitsch等和 Riley等汇集了原始传染过程的资料，利用累计病例通报进行研究，第一次提出了对SARS流行潜力和控制措施有效性的量化分析。两组研究人员运用了动态数学模型，将个体病程发展分为4个不相容的阶段：易感期、暴露（潜在）期、感染期和康复（免疫）期（根据首位字母称为SEIR模型）。两个组都以现有的SARS资料作为输入量，例如暴露（潜在）期、潜伏期和感染期的资料。两个组均将模型用于在一定时间内观察到的描述病例数的数据。两个组均计算出基础病例传播数（R0）——决定一个疾病传播能力的基本流行病学参量——在香港的流行中是2～4。两个研究的结论均显示，如果不加以控制，多数被暴露的人群会被SARS冠状病毒感染。

　　两个组也都深切地感觉到可获得的数据库不够可靠。Lipsitsch等因此在使用他们的模型分析不同控制措施的有效性时非常慎重。这些控制措施包括早期发现病例，减少每个病人的传染性（例如实行隔离和进行抗病毒治疗）和对接触者进行隔离。他们总结出，这些措施中的任何一种都能单独对流行产生很大的影响。即使这些措施执行得不够得力，但它们的联合使用还是会产生很大的效果。

　　Riley等更大胆地引申一步。在研究了香港的资料后，他们总结，当前的公共卫生措施不仅可能是有效的，而且它们确实已经是有效的。在他们的评估中，香港的流行在2003年4月初即已得到了控制，根据是当时每个病例已不能自我再生。他们认为，这些措施成功的主要原因是减少了感染的个体与其他人群的接触率。改进医院中的控制措施，对接触者进行隔离和人群自觉地减少接触都促进了这种效果。他们认为，将患者尽快收住院起到了一定的作用，但不是主要的控制机制。

　　潜在的或实际使用的控制措施是成功的，这样的正面信息鼓舞人心，但并不是完全让人松心。数学模型的复杂，资料的匮乏，尚存一些重要问题。首先是病例报告的准确性。在一个新的疾病流行时，漏诊和误诊几乎是不可避免的。但是，如果随着流行的发展，SARS病例报告逐渐改善，R0则会被过高估计，控制措施的有效性则会因此被过低估计。在同一方向上可能发生另一种偏倚，正如Lipsitsch及同事指出的，如果每个SARS病人会感染其他许多人，他们中的大多数会不发生症状而产生免疫，这样我们就可以期待流行规模比给出的R0值小。还需要结合临床和血清学研究来探明多大比例的感染会发展为明确的疾病。

　　一个更令人担忧的问题是传播中存在的明显的异质性。如果一个研究集中在一个受感染最严重的群体亚群，所估计的R0值会增高。SARS流行中极端的实例是所谓“超级传播者”事件（SSEs），曾有单个病人传染多达300人。Riley及同事将这种情况视为例外，在计算R0值时不把它们包括在内。他们认为这种特别的流行病学事件是通过一种不同的模式传播的，这种说法是否成立？或是他们只是代表非常偏的但是持续的感染率分布中的末尾部分？Riley及同事将SSEs排除在计算之外，把重点放在其他感染率低的事件上。但是了解和量化SSEs显然对控制SARS的流行起到非常重要的作用。这里得到的普遍性信息是，应了解围绕估计的R0平均值的变化，因为感染率较高时可能导致进一步当地的暴发。需要记住是SARS在越南、香港和加拿大最初都在医院病房中快速传播。

　　传播的异质性在其他方面影响这些模型研究的结论。Riley及同事，发现香港的感染率随着疫情的发展而下降，这种下降被归因于实施了控制措施。但平均感染率下降可能是传播区域的变化造成的。假设两个相关的流行发生在不同的人群亚群中，一个传染率高，而另一个低，如果将两个亚群中的病例资料相加，然后计算不同时间内的平均感染率，那么将会得出感染率在流行初期高而在后期低的结果。这个例子中感染率降低仅仅是传播异质性的结果，与控制措施无关。显示SARS暴发得到控制的最好的证据是病例数持续下降。其他显示进展的指标还有住院时间的缩短和确诊病例在隔离人数中比例的提高。

　　理论上，关于SARS病毒持续感染的问题很难回答。Lipsitsch及同事和 Riley及同事描述的模型中不存在认为SARS病毒可以长期持续感染的机制。Lipsitsch及同事提出，病毒长期存在于人体时，人体对其免疫逐渐减弱，这种机制导致对易感人群的补充，但事实上持续感染时有可能存在永久性的免疫力。出现这个问题是因为其他简单的SEIR模型，如麻疹的模型，不能解释病毒的持续感染和消失。

　　目前，面临最大的问题是，是否能从在一个地区内控制SARS进而实现在全球根除它。在实践中，为达到这个目标需要实行的措施将包括在医疗服务力量薄弱的贫穷国家，在新的流行中早期发现病例。在理论研究上，要建立下一代SARS模型，它可能会变得更加复杂，空间和随机的过程要更加细节化，要考虑到动物蓄积、季节性变化和不同的传播模式。要建立这样的模型急需最高质量的资料。

2003.06.25

中华医学论坛报