2000年世界抗糖尿病新药研究开发精典回顾

　　糖尿病正在成为世界广泛流行的疾病，已成为西方饮食和生活方式传播的主要结果。据国际糖尿病联盟的报道，至少有1.51亿的人患有这种疾病，而且数量正在增加。糖尿病正在成为大多数发达国家中第4或第5位的主要死因。而糖尿病综合症，如对肾、神经和眼、中风、心脏病和切断术的损害。减少了寿命并对保健资源带来巨大的负担。

　　2000年，在世界正在增长的糖尿病市场看到了一些变化，主要是用于Ⅱ型糖尿病或晚期发作的病症。华纳．朗勃特公司的曲格列酮(Rezulin，troglitaxone)被撤销。而具有新的作用方式的产品，如诺华公司的那格列奈(Starlix，nateglinide)上市。实质上，较老的磺脲类和二甲双胍治疗剂正在逐渐地由较新的格列酮类和膳食调节剂超越。所有的这些药品正在Ⅱ型糖尿病市场激烈地市场。在以后的25年中，患有糖尿病的人数会成倍地增加。这样的竞争会更加激烈。

　　在较少常见的Ⅰ型（胰岛素依赖）糖尿病方面，药较释放、基因治疗和胰岛细胞植入研究已取得了一些进展。这能导致每日的胰岛素的注射成为过去的事情。

　　在2000年初，由于来自于ＦＤＡ的压力，曲格列酮(Rezulin)有美国被撤销，这种产品是第一种到达市场的格列酮类药物，曲格列酮肝毒性有关包括一些因肝衰弱的死亡。这些问题已对葛兰素．威康(现在的葛兰素史克)公司的罗格列酮(Avandia，rosiglitazone)和武田/礼莱公司的毗格列酮(Actos，pioglitazone)具有冲击的影响。这两种产品在美国都给予了标签警告。并在欧盟限制了适应症。

　　Avandia(罗格列酮)在推迟后，2000年4月份在欧盟被批准，而Actos(毗格列酮)在10月份被批准。这两种药品没有作为公司想要的广泛的适应症被批准，这两种药品被用于与二甲双胍或磺脲类药物结合使用，不是作为单一治疗。罗格列酮(Avandia)最初在欧盟的申请批准在1999年10月份被拒绝。因为寻求了太广泛的适应症。这导致了史克必成公司股票价格12%的下降。武田／礼莱公司和新形成的葛兰素史克公司正在欧洲寻求单一治疗使用。

　　在2000年中期，在欧洲的形势与前一年在美国的形势十分不同，当时，格列酮类药物正在迅速起飞，被预测为巨型炸弹式药物。然而，一些专家说：格列酮类药物可在欧洲无标签地使用用于广泛的适应症。而一些分析家仍然预示了巨大了销售额。与用于Ⅱ型糖尿病的较老的产品不同，格列酮类药物的目标为胰岛素有抵抗力的问题。并且增强了胰岛素在细胞水平的作用。这些公司声称，比二甲双胍和磺脲类有较低的重量获得和较小的付作用。

　　但是对格列酮类药物的进一步冲击来自于2000年10月份当时，武田公司在日本发布了“亲爱的医生”的信函，警告与水肿有关的心力衰竭与吡格列酮(Actos)有联系。

　　就在格列酮类药物似乎失去它们的吸引力时，另一种用于Ⅱ型糖尿病的新种类药物在2000年起飞。腾食调节剂——诺和诺德公司的Prandin/NovoNorm(repaglinide)和诺华公司的Starlix(naleginide)已由一位专家被叙述为“聪明的磺脲类药物”。这两种药物以相同的方式起作用，促进胰岛素的释放，并且减少进餐时间后，血糖的骤增，最快地起作用并有较短的作用的持续时间，这种“快开、快闭”的机理意味着血糖含量可按需要控制，没有高危险的低血糖，在8月份公布了由UKDDS试验强调的血糖含量(按HBAIC的测量)的长期控制的重要性。

　　NovoNorm从1998年以来在美国被采用，并从1999年以来在欧洲采用。这种产品必须与每顿餐口服使用，提供了更加解放的生活方式，主要是因为来自于格列酮类药物的竞争和不良的销售额。去年，诺和诺德公司已增加了它的销售力量，向专家通告该产品的益处。

　　诺华公司的Starlix2000年10月份在瑞士被批准，并在12月份在美国被批准，用作单一治疗或与二甲双胍(百时美．施贵宝/默克公司的Glucophage)结合使用。期望今年早期在美国上市，诺华公司说：这种产品也正在欧盟等待批准。

　　因为长期的数据能够采用，可确定这种用于Ⅱ型糖尿病的较新的药物将用于第一线的治疗。同时，百时美．施贵宝公司在面临通用名药和其它的竞争中，也正在试图扩大Glucophage(二甲双胍)的适应症。在8月份，二甲双胍和格列本脲的复合剂Glucovance在美国被批准，而该公司也有每日一次型的二甲双胍(Glucophage XR)10月份在美国被批准。Starlix与二甲双胍的结合被批准，也将会增加Glucophge(二甲双胍)的销售额。在2000年达17亿美元，在1999年增长了32%。

　　在肥胖和Ⅱ型糖尿病之间的联系，以及这种疾病发病率的增加，已导致研究人员考察在易患Ⅱ型糖尿病的患者中治疗肥胖症，重量的减少改善了胰岛素作用和血糖控制。但是在糖尿病患者中，逐渐的重量的获得是常见的，而患者在各个周期能够获得。特别是因为用于治疗这种病症的一些药物本身能够引重量获得。

　　罗氏公司的抗肥胖产品，奥利司他(Xenical，Orlistat)在耐胰岛素的肥胖患者的两项研究中已显示出多种益处。在2000年11月份报告的试验中，在39%的患者中导致明显的重量的减少，16%的患者能够减少或停止二甲双胍的治疗。专家说：这样的预防研究对于与这种流行病进行斗争是关键的。

　　抗Ⅰ型糖尿病药物研究进展

　　Ⅰ型糖尿病比更多的异型世代交替的Ⅱ型糖尿病更好理解。它是一种自动免疫疾病，导致了在胰腺中郎格罕氏胰岛素产生的β细胞的破坏。Ⅰ型糖尿病是一种早期发作的病症。它一般在儿童和早年成人中出现，与在寿命较晚期中出现的Ⅱ型糖尿病不同，去年在治疗Ⅰ型糖尿病的新的治疗方法方面取得了激动人心的进展。

　　过去，胸腺移植已成为治疗Ⅰ型糖尿病的有效方法，但是供体器官供应短缺，而手术过程十分危险。在2000年7月份，来自于Alberta大学的研究人员成功地把健康的产生胰岛素的胰岛细胞移植进入患有Ⅰ型糖尿病的7位患者的肝中，目前正在40位患者中进行使用这种技术的较在的试验。PPL治疗剂公司已开始把未分化的干细胞转换进入胰岛细胞用于潜在的移植的项目。

　　在2000年的后期，来自于南韩汉城的研究人员报告了用于Ⅰ型糖尿病的基因治疗的进展。研究人员注射了一种复合的与腺有关的病毒媒介物表达基因，用于胰鸟素的替代物。称做为单一成分的胰岛素类似物(SIA)进入患糖尿病鼠的肝中。接着SIA在患糖尿病动物中表达，导致血糖的调节和疾病的减轻。

　　礼莱公司的Humalogmix75/25在３月份在美国上市用于高血糖，这种产品结合了速效的胰岛素lispro和中效的胰岛素精蛋白，具有迅速起作用的优势，允许它在就餐时间前15分钟使用(不是常规的30-45分钟)。也是在2000年3月份，Aventis公司在英国上市了它的Insuman范围的胰岛素产品。最近，澳大利亚Gropep制药公司已用胰岛素乳膏PV705开始了几个月的试验。用于对患有糖尿病性神经病患者，恢复肢体的敏感性。

　　吸入治疗剂(Ihhale Therapeutics)公司的吸入型胰岛素产品正进行第三阶段的试验，期望在2001年申报美国的新药申请。这种产品正在与辉瑞公司和Aventis公司联合开发，可能会成为进入市场的第一种吸入型胰岛素。其后的吸入型产品有Aradigm公司诺和诺德公司的使用AERX系统的吸入型胰岛素产品正处于第二阶段的试验中。而礼莱公司的干燥粉末胰岛素产品是以Dura公司的专利Spiros系统为基础的也正处于第Ⅱ阶段试验中。最近有意见指出，吸入型胰岛素会引起鼠中的肺癌，已受到诺和诺德公司的坚决的否认。

　　Alkermes公司在2000年12月报告了用另一种吸入型胰岛素产品的确定的临床试验结果，它使用它的ASR肺药物释放技术，这家公司已开始了第Ⅱ项临床试验，它也正在开发短效(就餐时间和每日一到二次的剂型)。

　　当这些药品在糖尿病领域中还要在几年中占优势时，对胰岛细胞移植的研究——使用胰腺导管细胞、猪胰岛细胞，干细胞或克隆技术——在以后的几年中将会起飞，而这两种类型疾病流行的预防和流行的制止时代将会到来。