斯坦福大学治疗肝癌的策略

　　肝细胞癌(HCC)是世界上癌症死亡（全世界每年有45～100万人死亡）的第3位病因。HCC患者80％与慢性乙型肝炎病毒感染（有或无对黄曲霉素的暴露）相关，另15％与慢性丙型肝炎肝硬化相关。我们感到HCC的治疗仍然是困难的，并且具有挑战性。在诊断为HCC后，已报告的病人平均生存期仍是4～8个月。由伴随的肝硬化和慢性肝炎造成的肝脏功能储备不良往往限制对治疗的选择。

　　迄今为止，对HCC的治疗选择十分有限。即使是完全切除了大肿瘤的病人，在亚洲已报告的3年复发率也高达70％～100％。用经皮酒精注射或微波进行消融疗法，已被用于控制小于5 cm的小肿瘤，并有报告表明，这些疗法经有经验者操作是有效的。

　　全身性化疗一般是无效的，并且常常伴有无法接受的病死率。HCC是多血管性肿瘤，它们由固有或被替代的左或右肝动脉的一条或更多属支供应。介入放射学家将导管选择性地插入向肿瘤供血的属支，将治疗的目标直接指向肿瘤。亚洲的介入放射学家在治疗不能切除的病变时，常做肝内动脉的化学栓塞(TACE)或化学注入(TAC)，但是在北美和欧洲所作的早期的随机化的研究未能证实有益的效果。在TACE或TAC的作用或效果方面的争议仍然继续存在，并且主要在于不同的放射学家所用的技术有很大的不同。这些早期的随机化研究的缺点之一，是未能采用一种高度选择性的措施。在对供应肿瘤的属支进行选择性插管后进行超选择性肝动脉治疗，在TACE或TAC中，使肝脏的无肿瘤部分受损害的危险减少到最低限度是重要的。

　　治疗HCC的多学科途径

　　大多数HCC病人除了肝癌外，还有原有的慢性肝病促使他们在手术后或化疗后发生肝衰竭。为了协调对HCC的研究和治疗，患有肝肿瘤的病人被介绍到斯坦福大学医院的多学科肝肿瘤诊所及肿瘤委员会，在那里接受对他们的评价，并由一位专科医师讲解对肿瘤和原有肝病或肝炎的治疗。这个多学科组由肝脏外科医师、肝移植外科医师、肝脏病学家、介入和诊断放射学家、肿瘤内科学家及肿瘤放射学家、病理学家以及研究HCC基因组学的分子生物学家组成。虽然治疗措施总在发展，但是，我们已开发出以下模式做为总的治疗指南。我们尽一切努力，在不使病人经受不应有的肝脏失代偿危险的情况下消灭肿瘤，并且努力延长病人的生存期，改善其生活质量。对治疗的效果还用生活质量研究进行评估。

　　对HCC进行评价

　　为评价HCC，我们常规地进行肝脏的超声检查及常规CT扫描，但这些检查都太不敏感，以致于不能检测出多灶性的小的病变。我们最喜欢用快速、双相螺旋CT进行腹部扫描。在给病人静脉推注一次造影剂后，对肝脏作快速扫描，允许在动脉相测定出小的多血管的HCC。除了评估病变的大小、数量和位置以外，我们还寻找肝内门静脉、肝静脉或肝脏后方的腔静脉瘤栓的证据，我们认为这些都是肝切除或肝移植的禁忌证。正在增高的甲胎蛋白(AFP)水平，以及AFP＞1000实际上对HCC是有诊断意义的。当原发性肝肿瘤和转移性肿瘤的诊断不能确定时，可作经皮细针抽吸活检。对血小板计数低、有门脉高压和凝血障碍的病人，对活检后出血的危险必须作仔细的评估。总而言之，在有肝硬化的病人，转移性肝病变罕见。

　　患有解剖学上可切除病变和代偿的肝病病人

　　对所有代偿性慢性肝病和有可切除邻近病变而无血管受侵证据的病人, 都为手术切除进行评价。肝脏储备不良的病人，因为在术后有进行性肝衰竭的高危，仅对有代偿性肝病证据的病人才考虑作手术切除。一般来说, 肝病为Child A级(Child－Pugh评分＜7)、凝血酶原的国际规一比正常、血小板计数＞8万、血清白蛋白＞3.7 g/dl, 并且在CT扫描时无静脉曲张或腹水等证据的病人, 被认为有足够的肝储备者始做肝大部切除。

　　手术策略　我们使用常规术中超声检查以寻找预料之外的病变，更重要的是评估肿瘤与肝内门静脉、肝静脉和肝动脉之间的关系。因为大多数HCC病人都有慢性肝炎和肝纤维化或肝硬化, 切除过多的无肿瘤肝组织往往促发病人经受术后肝衰竭的危险。我们的主要手术策略是：①防止术中失血；②用保留肝组织的手术技术。为最大量地保留未受累的肝组织，我们最喜欢作带有1～2 cm边缘的非解剖性切除。对肝大部切除，我们用一种不剥离肝门、排除大血管的技术。按照我们的经验，以平均25～30分钟的钳夹时间, 在不给以术中输血情况下, 可以完成60％的肝大部切除术。即使是代偿性的肝硬化病人，在这种无出血情况下，也能耐受30分钟的钳夹时间。切除后的住院时间为5天。

　　术后策略　目前，我们正在HBV DNA水平升高的病人中，评价术后口服拉米夫定进行抗病毒治疗以减低慢性肝炎的复发和进展的效果。对复发的监测包括: 对切除之前AFP水平升高的病人每2个月检测1次AFP、在最初2年内每4～6个月作1次双相螺旋CT扫描、第3年以后每年1次。切除后病人如果肝内肿瘤复发, 还要为肝移植进行评价。

　　解剖学上可切除或不可切除并且肝储备差的病人

　　对这一组病人可供选择的治疗包括：①肝移植；②超选择性TACE或TAC；③经皮乙醇注射或其他的消融治疗；④用甲地孕酮(megestrol, 商品名Megace)或他莫昔芬进行激素治疗；⑤试用强度调节的放疗(IMRT)进行研究治疗；⑥试用反应停(thalidomide), 一种抗血管生成药进行研究治疗；⑦试用基因治疗。对因为解剖或医学的原因不适合于作肝切除候选人的患者，可作超选择性肝内动脉化学注入或化学栓塞（即超选择性TACE或TAC）。这些患者中包括失代偿肝硬化的病人（Child B或C级），这些病人有可能适合于作肝移植的候选人。为作肝移植而进行评价是在失代偿肝硬化和限于肝脏的HCC（实体瘤＜5 cm或少于4个病变而且每个都＜3 cm）病人考虑的。一般而言，对大的和多发的病变作化学注入，而不作化学栓塞，这样可减少肝脏失代偿的危险。对大多数病人给予了顺铂和乙醇，加用或不加用阿霉素，并且这种治疗每3～4个月重复一次，直至AFP恢复正常。按照我们的经验，门静脉血栓形成、严重残疾、胆红素＞3 mg/dl, 以及血清白蛋白＜3 g/dl的病人是TAC差的候选人，因为肝脏失代偿的危险增加了。现正在考虑对超选择性TACE或TAC应用较新的化疗药。

　　我们对经皮乙醇注射的经验较少，因为我们所看到的病变都是大的或是多发的，或出血的危险增加了。有人正在开发新的小号的影像引导的经皮器械，用于射频或微波消融的技术。

　　对有不可切除的HCC且不适合于作超选择性TACE或TAC或经这类治疗失败的病人，应考虑将他们纳入若干一期或二期治疗试验。这些试验包括一项用大剂量组份的IMRT的一期研究，该研究用直线加速器，将病人固定在一种α摇床上。IMRT是一种新开发出的放射递送系统，它将精确治疗量的射线送入靶肿瘤，而使周围组织的受照射的剂量最小。在前列腺癌中的初步经验显示，IMRT与三维等角放疗（3DCRT）相比，看来能较好地控制肿瘤并且并发症较少。另一项研究是每天服用反应停的一期试验，现正在评价该疗法治疗HCC的效果，因为该药具有抗血管生成作用。第三项研究是在斯坦福的令人十分感兴趣的试验，是将p53基因治疗用于治疗肝转移癌的一期试验的扩展试验，包括治疗不可切除的HCC。

　　结 论　大多数HCC是由乙型或丙型肝炎所致的慢性肝炎或肝硬化造成的，所以，普遍接种疫苗来预防HBV感染减少HCC的全球发病率是最有效的办法。

　　HCC的早期诊断、手术和麻醉管理的改善已促进了手术切除后生存质量的改善、降低了围手术期死亡率。肝切除后用正在出现的新的口服抗病毒药如拉米夫定治疗乙型肝炎，可能是有益的。

　　对因外科或内科原因不能切除的肿瘤，如果肿瘤限于肝脏无明显血管侵犯，而且肿瘤小（小于5cm或少于4个）的HCC，肝移植是十分成功的疗法。按照我们的经验，随着在移植后使用预防性乙型肝炎免疫球蛋白（HBIg），加用或不加用拉米夫定，乙型肝炎复发的危险已低于10％。对患有不可切除的HCC并且不是肝移植候选人的病人，长期的超选择性TACE或TAC常常耐受良好，且伴有病人生存期的延长。新的药物疗法或基因疗法，特别是在通过超选择性肝动脉插管或经皮途径直接将其递送到肿瘤内时，可进一步改善HCC病人的预后。

　　照日摘译

斯坦福亚洲肝脏中心主任     Samuel K.S.So博士

2000.02.21