肝癌患者血液流变性异常的研究与对策

微循环学杂志 2000年第2期第10卷 综述

作者：吴洪梅　凌昌全

单位：吴洪梅（中国人民解放军第二军医大学附属长海医院中医科， 邮政编码　上海200433）；凌昌全（中国人民解放军第二军医大学附属长海医院中医科， 邮政编码　上海200433）

　　原发性肝癌是危及人们生命健康的主要恶性肿瘤之一， 其起病隐匿、 进展快、 恶性程度高 、 生存期短， 据统计， 我国每年约有10万人死于此病。 如何有效地防治肝癌是当前医学 迫切需要解决的问题。 近年来， 在防治肝癌的众多研究领域内， 肝癌的血液流变性改变 日益受到人们的重视， 积累了不少资料， 现将其做一简单综述， 以期对肝癌防治研究提 供参考。

　　1　肝癌患者血液流变学指标的变化特点

　　临床研究证明原发性肝癌患者常有明显的血液流变学指标的异常^［1，2］， 其全血 粘度、 血浆粘度、 红细胞压积、 血沉、 血沉方程K值、 红细胞电泳、 纤维蛋白原、 红 细胞硬度指数等均明显高于正常， 尤其以全血粘度、 纤维蛋白原、 红细胞硬度指数升高 最为明显。 叶氏等^［3］的研究也证明了这一点， 并且发现， 随着病程的进展， 肝癌患者的血液流变学指标呈进行性上升趋势。 范氏、 李氏等^［4，5］比较正常人 、 肝炎后肝硬化患者与肝癌患者的血液流变学指标的特点， 发现肝硬化病人红细胞硬度指 数较正常人显著升高， 红细胞压积、 血沉、 纤维蛋白原较正常人显著降低， 而肝癌患者 的全血还原粘度、 红细胞压积和纤维蛋白原、 血小板等指标均明显高于正常人和肝硬化病 人且随病程的进展而不断增高。 安氏、 刘氏等^［6，7］对有门脉癌栓及远处转移的 肝癌患者行血液流变学检测， 发现肝癌转移组的的全血粘度、 全血还原粘度、 血浆粘度 、 红细胞压积、 纤维蛋白原均高于无转移组。 李氏等^［8］报道， 肝癌患者手术 前后血液流变学指标都明显高于正常， 并且术后明显高于术前。 阎氏等^［9］报道 肝癌与胆囊结石患者术后血液流变学指标都有改变， 且以肝癌患者的改变更为显著。 综上 所述， 肝癌患者血液流变学指标变化的特点可概括为： (1) 存在明显的高血液粘滞状态， 其血液流变学指标明显异于正常人及肝硬化患者； (2) 血液粘滞性随病程的进展呈进行性 升高的趋势； (3) 转移及手术使肝癌患者原有的血液高粘滞状态进一步加剧。

　　2　肝癌患者血液流变性异常的机制

　　肝癌患者的血液流变指标变化为什么有以上特点呢? 这主要是由于肝癌组织的生长导致机体 产生 了一系列变化， 集中表现在以下几个方面： (1) 肝癌细胞的生长导致单核巨噬细胞的浸润 ， 而单核巨噬细胞又能产生多种细胞因子， 这些物质主要通过增加血浆蛋白的浓度而导致 血液粘度的增加。 (2) 癌细胞产生释放具有促凝性质的组织因子： ① 癌细胞在生长过程 中可分泌一种异常蛋白， 即优球蛋白^［10］， 它一方面通过增加血浆蛋白浓度和加 强血浆蛋白之间的桥联作用直接增加全血或血浆粘度以及红细胞的聚集性， 另一方面又能 抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白， 纤维蛋白原的增加又进一步增加全血或血浆粘度； ② S herlock^［11］则认为肝癌细胞可分泌一种特异蛋白-纤溶抑制物， 此蛋白可使纤维 蛋白原的浓度增高； ③ 肝癌细胞还释放前列腺素E₂(PGE₂)、 血栓素A₂(TXA₂)等 生物活性物质^［12］， 引起血小板聚集和血流缓慢、 淤滞， 而血小板聚集时又释 放TXA₂、 血小板聚集素等产物， 进一步加重血液高粘度； ④ 其他物质， 如肝癌细胞 释放肿瘤标志物-甲胎蛋白， 癌细胞表面某些物质如碱性磷酸酶等脱落进入血液^{［1 3］}， 也会增加血浆蛋白的浓度而致血浆粘度增加。 (3) 肝癌大多来源于肝硬化， 肝硬 化病人红细胞膜中胆固醇含量增高， 使红细胞变形能力下降， 红细胞表面负电荷减少， 电泳率下降， 血沉加快， 血液粘度增高， 而肝是对血流和氧供应最敏感的器官之一， 血 粘度增加、 血流缓慢， 必然影响肝微循环的血液灌流和氧供应， 导致肝细胞进一步损害 ， 造成恶性循环^［14］。 (4) 肿瘤细胞本身随血流转移亦使血粘度增高。

　　3　肝癌所致的血液流变性异常对机体的影响

　　(1) 有利于肿瘤转移。 肝癌细胞进入血流后， 血液流变性将对它发挥重大的影响作用， 肿瘤细胞在不同的血液流变性的血流中有不同的生物学行为， 或被机体消灭， 或成活为转 移瘤。 Dintenfass^［15］认为当血液或血浆粘度增高及红细胞聚集性增强时， 红细 胞在纤维蛋白原的作用下聚集成较大聚集体， 血流中的瘤细胞体积明显小于红细胞的聚集 体， 瘤细胞将从血管轴心向管壁移动， 撞击管壁并附着于血管内皮不规则处， 从而增加 了肿瘤的转移率； 同时， 血液的高粘及高凝状态易发生微小的附壁血栓， 肿瘤细胞被血 栓包裹， 逃避了机体免疫系统的攻击， 进而穿破血管， 侵入到管外组织而形成转移。 (2 ) 血栓或癌栓形成性疾病。 肝癌所致的高凝状态， 使脱落的癌细胞易与血小板结合形成血 癌栓， 在血流较慢的静脉部形成血栓或癌栓， 据报道原发性肝癌患者门静脉和肝静脉癌栓 发生率可达57.9%和21.3%^［16］。 (3) 阻碍化疗药物进入癌块中心。 血液 呈高凝状态的恶性肿瘤患者， 其癌块的供血血管内常有局部高凝与低纤溶状态， 有时伴有 纤维蛋白沉积、 血栓或癌栓形成， 阻碍抗癌药进入癌块。 (4) 血液高粘滞综合征。 血液 粘度升高， 红细胞变形能力降低， 导致机体微循环灌注不足和组织器官缺血缺氧； 红细 胞和血小板聚集性增高， 血液的凝固性增加， 微血栓形成， 从而出现一系列病症。 如视 网膜血液灌注量减少， 可出现视觉障碍； 冠脉供血不足， 可出现缺血性心脏病， 甚至心 肌梗死； 颅内供血不足， 可出现头痛、 头晕、 耳聋、 精神异常， 严重者可因颅内血栓 形成致脑血管意外^［17］。

　　4　活血化瘀方药对肝癌患者血液流变学指标的影响

　　随着对肝癌血液流性异常的认识加强， 改善其血液高粘滞性已为越来越多的人们所重视， 并且取得了可喜的成果。 现已证明， 活血化瘀药物具有抗凝及促纤溶作用， 可改善患者 的 高凝状态， 降低血液粘度， 减少纤维蛋白原， 抑制血小板活性， 增加血流量， 改善微 循环， 减少肿瘤转移； 使抗癌药物和机体的免疫活性细胞容易与癌细胞接触， 从而提高 放化疗的作用； 某些活血化瘀中药还具有直接杀死肿瘤细胞的作用。

　　王氏等^［18］采用活血化瘀方药治疗原发性肝癌24例， 结果症状好转率60%， 肿瘤 缩小率26.7%， 治后中位生存期5个月， 一年以上生存率25%， 提示活血化瘀方药能改 善微循环、 增加血流量、 降低血小板凝集等。 李氏等^［19］用活血化瘀方剂(炮山 甲、 鳖甲、 莪术、 三七、 赤芍、 土鳖虫等)治疗肝癌39例并与化疗组对照， 结果1个月 后， 活血化瘀组显效(血液流变学各指标恢复正常)24例， 占61.6%， 有效(三项以上 指 标恢复正常)10例， 占25.6%， 无效(各指标无变化或高于治疗前)5例， 占12.8% ； 化疗组26例中， 显效2例， 占7.7%， 有效4例， 占15.4%， 无效20例， 占 76.9%。 二者比较有显著差异， 并且活血化瘀组治疗后无一例转移， 而化疗组3例发生 肺转移， 2例出现门脉癌栓。 李氏等^［20］用中药榄香烯与榄香烯联合过继免疫治 疗肝癌和肺癌58例， 发现榄香烯可使全血粘度明显改善， 血浆粘度和纤维蛋白原亦呈下降 趋势， 肿瘤治疗的总有效率可达62.22%和69.23%。 周氏^［21］则用赤芍、 王不留行、 三棱、 莪术等组方治疗Ⅱ、 Ⅲ期肝癌51例， 结果血液流变学各指标恢复正 常率分别为， 全血粘度高切为73%， 全血粘度低切为80%， 血浆粘度为78%， 红细胞电泳 时间为79%， 血沉为77%， 红细胞压积为79%； 随血液粘滞性的改善， 病人发热、 肝区疼 痛、 腹水、 黄疸等症状亦见减轻或消失， 甲胎蛋白亦有回降， 1、 2、 3年生存率分别 为37%、 14%、 4%， 远高于非活血化瘀组。

　　5　前景与展望

　　原发性肝癌血液流变学研究的结果为临床诊治肝癌提供了新的参考。 尽管血液流变学指标 不能做为肝癌诊断的依据， 但如果患者出现明显的血液流变性异常而无其他原因可解释时 ， 可提示我们及时进行甲胎蛋白、 B超、 CT等检查以进一步查明原因。 由于血液流变学 指标的变化甚至比临床监测早六周就能提供肿瘤转移的信息^［22］， 肿瘤复发时血 液粘滞度增高异常明显， 而病情好转时， 其又趋于正常， 因此临床上又可试图通过血液 流变学指标的变化来预测肿瘤转移和复发。 更重要的是， 肝癌患者具有血液高粘滞性特点 ， 而中药在这方面有着明显的优势， 因此充分挖掘祖国医学宝库， 利用活血化瘀中药结 合现代医疗手段防治原发性肝癌， 将在阻止肝癌复发与转移、 改善患者生存质量、 延长 生存期等方面取得更好的疗效， 从而为中西医结合防治肝癌开辟更广阔的前景。

　　本文作者简介：张春燕(1966～)， 女， 汉族， 助教(硕 士研究生)

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本文1999-10-20收到, 2000-03-05接受