临床肝癌外科治疗的新进展 齐鲁肿瘤杂志1999年第6卷第2期
夏穗生
关键词：肝癌 外科治疗；
临床肝癌外科治疗的进展，包括肝脏手术术式与手术时机的演变，非手术治疗的多样化，手术与非手术相结合的综合治疗几个方面。
1手术治疗发展史
肝癌手术治疗历经了以下过程：①大肝癌规则性切除阶段（50～70年代）；②小肝癌规则性叶段切除阶段（70～80年代）；③小肝癌局部切除，大肝癌缩小后切除和不能初期切除肝癌的综合治疗阶段；④危险部位肝切除手术的探索和以手术治疗为主，非手术治疗（介入、无水酒精癌块内注射、冷冻等）为辅的配套综合治疗阶段（90年代）。是否有可能发展到小肝癌作肝移植和进展期肝癌作肝移植联合其他治疗的阶段（21世纪早期），有待进一步观察。
1．1 小肝癌的手术切除 需依靠“早想、早诊、早治”的三早方案。对于肝癌高发地区和高危因素人群要早想到肝癌易发，早期诊断依靠AFP定性诊断与影像学（B超、CT等）作定位诊断。早期小肝癌（＜5cm）需施行切除手术，据上海医科大学中山医院（1998）报告735例切除后5年存活率为64．9％，1996年国外多篇报道如Nakajima为57％、Lee50％、Inoue49．7％，而上海二军大东方肝胆外科研究所却高达76．0％。小肝癌术式有两种类型：局部切除和规则性肝叶、段切除术。两组相较，从存活率来说，据上海中山医院（1997）报道，以规则性切除为佳（1、5、10年存活率分别为90.1％、67.8％、54.8％）而局部切除组为87.9％、59.7％、42.7％，但二者无统计学差异，P＞0.05。据上海中山医院报道，至1995年底，该院小肝癌存活10年以上者为34例，到1997年初，增至91例，而日本第12回全国统计，直径≤2．0cm存活率5年为55．9％，10年为26．6％，直径2．1～5cm则分别为45．8％和16．1％。
1．2 大肝癌切除 据上海医科大学中山医院1998年报道，大肝癌切除术后5年存活率1958～1970年为12．0％，1971～1983年为19．0％，而1983～1996年上升为45．3％。国外Bismuth为40％、Vauthey为41％。究其原因一是技术提高，二是影像学检查技术的进步，后者使临床大肝癌临床检出时平均直径有所减小。日本第12回全国肝癌追踪报道，5年总的存活率为12．2％，10年为18．8％；直径5．1～10cm者分别为33．4％与17．5％，而直径≥10cm者分别为27．6％与16．1％。
大肝癌切除难点在于右半肝切除，为了减轻阻断整个第一肝门对肝功能的损害，可以仅阻断右半肝门静脉支。据华西医科大学严律南的办法，即在左右肝管汇合上方肝被膜上用尖刀片戮一小孔，插入直角钳，在肝实质中、Glisson鞘外，作钝性分离，在肝总管后方，游离出门静脉，阻断其右支作右半肝切除，大大减少术中出血，提高了手术的安全性。
1．3 肝非规则性切除（局部切除） 切线作于距肝癌块边缘1～2cm，不按肝的局解的叶、段切除，切断和结扎了血供主干，产生的问题是相应的无血供肝组织能否存活呢？临床经验证实，单纯结扎肝动脉有足够的侧支循环可安全施行；单纯结扎门静脉分支，相应侧肝实质有损害，发生脂肪变性，细胞萎缩，功能减退，但不会坏死；单纯结扎胆管分支，也会发生相应肝组织萎缩，二级以上分支结扎，如无感染，功能可逐渐代偿，但右肝管不能结扎，左肝管不宜结扎。最大的问题是肝静脉和联合性损伤，对肝静脉的传统观点是肝静脉（肝中、肝右、肝左）间无吻合支，结扎一支后应作相应肝叶段切除。但近年来研究（Hermann，区庆嘉），如果肝静脉结扎叶的肝动脉，门静脉完整，有一条肝静脉保持通畅，此时结扎肝段静脉，不会引起受累叶坏死，可以保留，这是肝静脉结扎的现代观点。在上述前提下，区庆嘉认为肝中静脉支损伤结扎，无需切除相应肝段，肝静脉外伤撕裂，难以修补，可作单纯结扎。肝门部手术，遇到肝中静脉挡道，可以结扎。他还认为肝动脉、门静脉、胆管分支同时结扎，相应肝段有血循代偿，暂时仍有功能，逐渐变性坏死、纤维化。肝管三级分支的以远部分，受累区不必切除。总之，受累区分支越小，相应肝实质区受累越小，代偿越好。越接近未受累区的肝实质代偿越好。何生在新鲜尸体上研究发现：①三支肝静脉间有吻合支（近肝包膜四、五级分支间）；②肝中静脉与肝短静脉间有吻合支，可引流Ⅳ、Ⅴ肝段；③肝静脉与门静脉之间有吻合支，右肝更多，这样就为非规则切除提供了解剖学基础。
1．4 肝癌切除复发后再切除 据上海医科大学中山医院1999年报道，肝癌切除后5年复发率为54．1％～61．5％，小肝癌为43．5％，该院（1998）报道肝癌复发再切除5年存活率自第一次手术算起为50．9％，上海东方肝胆研究所（1996）为53．2％，南京医科大学附一院为41．5％，而Imoka达79％。值得指出的是，再切除时为小肝癌，再切除后5年生存率为46．5％，如为大肝癌，则5年无生存者。因此，必须在第一次肝切除术后作定期随诊，动态监测AFP和定期行B超检查，以便及早发现尚无临床症状的复发性小肝癌。北京邮电医院有1例大肝癌作右肝半切除后复发，共手术达4次，至1996年已存活9年。
1．5 不能切除肝癌缩小后切除 缩小方法主要是介入疗法（主要是肝动脉插管栓塞化疗），也可联合作导向治疗、局部冷冻、化疗、放疗等，一般认为三联治疗优于二联，二联优于单一治疗，但仍以肝动脉栓塞或加化疗为首选。再切除时机是肿瘤直径缩小50％以上，肝功能恢复时。上医报告二期切除的5年生存率与小肝癌相仿，达71．4％以上。上海长征医院报告为61．5％，浙江医科大学附一院为60.5％。因此上海中山医院认为上述疗法已使60年代不能切除肝癌患者5年生存率由零提高到目前的水平。二期切除出现10年存活者，提示肝癌已由不治之症变为部分可治之症。
1．6 困难肝切除 主要指肝尾叶切除和肝中叶切除，根据近年来刘永雄、彭淑牖、丁义涛、郑树森和我院的经验，肝尾叶切除应注意下列各点：①熟悉局解。尾叶深嵌在前方的第一肝门结构与后方的第三肝门间，门静脉、动脉、胆管均来自肝门、静脉经1～4支肝短静脉注入下腔静脉。②采用屋顶状切口，直视下进行解剖。③大多数联合作左半肝切除术，从左向右翻转肝脏，得以显露尾叶。④预先游离肝下和肝上腔静脉及第一肝门，放好绕线，必要时可控制血流。肝中叶切除则为同时切除左内叶和右前叶，术中须①在B超引导下，标出肝静脉走向，精确划分肝叶；②先显露第一肝门结构后，分别从左、右叶裂斜行向下切肝到腔静脉前缘，同时在第二肝门必须保留与左、右肝静脉共干的肝中静脉，但结扎全部分支；③切肝前，分别游离肝上与肝下下腔静脉，绕线备随时可加阻断，第一肝门亦同时阻断，实现无血切肝；④肝创面不强行对合缝合，仅作出血点缝扎，以大网膜覆盖；⑤胆总管切开置管引流等。
1．7 肝癌合并门静脉、肝静脉、下腔静脉局部癌栓的手术 近年来，许多单位对伴有门静脉主干癌栓的大肝癌施行肝切除及切开门静脉取栓，如日本京都大学曾行1例上述手术成功，术后已健在2年多。Tanaka（1996）报道62例门静脉主干或第一分支有癌栓者，施行取栓和肝切除术，中位生存期达305天，而保守治疗仅90天。日本还报告可将有癌栓的门静脉切除，作对端吻合或用自体血管作重建。如癌肿已侵犯肝静脉，也可以施行肝静脉切除，然后用自体血管作重建。至于肝癌伴有下腔静脉癌栓者，可在腔静脉门静脉－腋静脉间应用转流泵，然后将全肝血流在第一肝门处阻断下，行腔静脉切开取栓，也可以切除有癌栓的下腔静脉段，用人工血管来重建，日本京都大学作10例，有1例存活已超过1年。也有癌栓已侵入右心房切开心房取栓的报告。
2 非手术治疗的主要方法
肝癌的非手术治疗种类甚多，且有越来越多趋势，有的还作联合应用（也有转向手术者，即上述肝癌缩小后再切除）。非手术治疗主要方法有：①介入治疗包括肝动脉栓塞，门静脉栓塞和两者联合栓塞均可加作化疗，成为首选的方法，但也可作单纯肝动脉结扎，单纯局部化疗或单纯栓塞；②经皮无水酒精癌体内注射；③全肝放疗；④全身化疗；⑤电化学疗法；⑥局部低温治疗；⑦导向治疗；⑧免疫治疗；⑨中医中药治疗等。
2．1 经皮无水酒精癌体内注射（PEI） 近年来有较大发展，目前已有应用于手术不能切除的非进展期肝癌。Liveraghi（1995）对PEI作了许多改进：以B超引导，用95％乙醇，注射针长20cm，有3个末端侧孔，可在门诊施行，则为多次性注射，每次总酒精量为1～8ml，缓慢注入，也可作住院一次性注射，在全麻下进行，酒精总量达6～165ml（平均75ml），在15～50分钟内注完（平均30分），平均住院3天。PEI最低的凝血机制要求为血小板4×109／L，凝血酶原时间40％。Liveraghi（1987．7～1994．10）共作PEI210例，包括多次性141例，单次性57例，合用12例，如患者肝功能属ChildA级，癌肿单个，1、2、3、4、5年存活率为93％、80％、65％、53％、41％；如为多发性癌块，则分别为88％、64％、47％、40％、33％；但PEI治疗后可以有15％局部复发率，5年新癌发生率达74％。Machuuchi1996年报告，收集文献3000余例，总结结果PEI在前2年存活率略高于切除术，但2年半后PEI存活率大幅度下降，3年存活率PEI为87.7％，切除为97．8％，无复发率PEI为41．1％，切除术为72．6％。因此作者认为PEI适用于不能切除肝癌或肝癌伴有肝硬化者。目前PEI在技术上又有新改进，改用螺旋形排列多侧孔穿刺针，可使酒精向不同方向、不同深度弥散，也可用碘油或加化疗混合注射，还可用带气囊导管插到癌瘤处门静脉分支，作选择性肝段酒精注射。PEI后亦可作二期手术切除。如Shimamura（1997）报告7例先作经皮肝内门静脉支无水酒精栓塞，促使对侧肝发生代偿增大后，作肝癌侧切除。
2．2 介入治疗 肝癌的血供90％～99％来自肝动脉，因此应用肝动物栓塞（TAE）可阻断肝癌的动脉血供，引起癌细胞大部坏死。单纯肝动脉结扎或以明胶海绵碎粒栓塞肝动脉干，在1周后即有侧支循环开始建立，至4周完成，因此，效果不佳；而现用的肝动脉栓塞，是使用栓塞物阻断肝动脉血流始于远端延及近端，使侧支循环不易建立，而产生确切疗效。目前常用栓塞物为碘化油，并联合化疗，也有应用不锈钢圈和含药微球的，由于不锈钢圈是永久性栓塞物，而癌细胞产生侧支循环后，无法作第二次栓塞，目前已不使用。临床目前多采用碘化油＋阿霉素注入后再加丝裂霉素或明胶海绵。常用介入治疗的途径有经股动脉作选择性肝动脉栓塞化疗，先作肝动脉造影以定位，以Seldinger技术将导管超选择送入肝左、右动脉，也可开腹手术插管。目前，认为虽然肝癌血供主要来自肝动脉，而实际上在肝癌周边存在着门静脉血管丛，恰巧是癌肿浸润生长的最活跃地带。因此，有许多学者主张双栓（肝动脉和门静脉联合栓塞化疗），并在皮下安置经肝动脉泵或多功能化疗泵，以便术后可经此给药。目前，以TAE栓塞取得良好疗效，但需注意下列问题：①TAE在有效的同时对肝功能有损害，汤钊猷提出TAE存活率5年为6％～10％，常见肝功Child降级（AB，BC），特别对伴有肝硬化者需谨慎施用。西安医科大学附一院（1998）报告，422例TAE死亡31例，死亡率7．35％。②为了巩固疗效，阻断侧支循环和再通的血管，反复多次、间隔地重复栓塞是必要的，一般4～6周1次，也可作序贯切除。③切除术后加用TAE有降低复发率的作用。④注意栓塞介入疗法有多种并发症，术后多有不同程度的恶心、呕吐、发烧和肝区疼痛，所谓栓塞后综合症，多半属一过性，疼痛持续约24～48小时，可给杜冷丁止痛。发热1周后消失，多为肿瘤坏死吸收热。特别注意的是避免异位栓塞，如果通过肝内外侧支发生肝外脏器栓塞，可引起坏死性胰腺炎、胆囊或胃十二指肠穿孔，甚至肺栓塞等。因此在做TAE时，需将导管尖端尽量插至靠近癌肿的供血动脉支，超越胃十二指肠动脉、胃右动脉和胆囊动脉开口处。注意肝动脉畸形，如肝癌有较大动静脉瘘时，宜用明胶海绵阻塞瘘口后，再作栓塞，可以避免发生异位栓塞。
目前多数报告认为，对可以切除的肝癌在术前应用TAE有害无益，TAE可以带来近期疗效，但由于延误了手术时间，错过手术时机，降低了5年存活率，Uchada报告，术前应用TAE者，5年存活率为24％，而不用者达63％，这一点是值得注意的。
3 、肝癌肝移植
有二种情况，一是用于治疗中晚期肝癌，已不能作肝切除者，但此适应证历来有争议，反对中晚期肝癌作肝移植的主要依据是癌易复发，60％在移植后半年内复发，但事实上各地都有长期存活的报告，且迄今肝移植存活最长1例已逾28年，恰巧是肝门区Klatskin癌。Ringe报告3年存活率为42．3％。5年存活率也达21．3％，存活者都有一段较好的姑息疗效时间。我院1例半年以后能作太极拳运动，一般生活质量良好，结果并不亚于其他恶性肿瘤根治性手术；心理精神状态远较直肠癌术后作腹部人工肛门者为佳。事实上，已有明显临床症状的晚期肝癌患者的自然病程仅在2个月左右，我国于70～80年代有6例存活半年以上者（6／52，11．5％），最长1例为我研究所所作，存活264天。在90年代，中山医科大学附一院于1995年施行1例肝癌肝移植存活14个月，死于复发。而我院于1998年施行1例肝癌至今已存活13个月，虽已肺部有转移，但仍带瘤生存。上述结果显示进展期肝癌肝移植能延长生命。目前大多数观点仍认为中晚期肝癌可作肝移植，但应尽量选择恶性程度较低的肝癌类型，如甲胎蛋白阴性癌、纤维板层肝癌、Klatskin肝门区癌和肝类癌等。
另一适应证是近年来提出的，即肝移植用于早期肝癌，特别是伴有明显肝硬化，即伴有肝硬化的T1N0M0期。近年有越来越多的意见，认为宜选择作肝移植，如Bismuth报告＜3cm直径的肝癌行肝移植的存活率逾65％，而肝段切除术后仅30％，I-watzuki报告上述肝癌伴肝硬化肝移植5年存活率达35．6％，而肝叶切除者无1例存活。Haug报告6例上述类型肝癌肝移植3年存活为63％。
我在1995年全国肝癌会议曾总结早期小肝癌伴有肝硬化行肝移植有较好的理由，其一是许多原发性肝癌是多中心生长的，切除一处后，另外会出现迟步性癌发生，其二是肝硬化ChildB、C级呈进行性恶化，肝切除术并发大出血或肝功能衰竭超过70％，3年存活率仅16％，造成死亡机会与死于癌复发几乎相等。
作者单位：武汉市（430030） 同济医科大学同济医院
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