原发性肝癌外科治疗的现状及展望
CSCO2000年第四届学术年会
吴孟超
关键词：原发性肝癌；外科治疗；手术
原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在世界每年新发肝癌中的42.5%出现在我国大陆，近20年来我国肝癌的死亡率增加了41.17%,已成为我国第二位的肿瘤病因。我国在肝癌的临床诊治方面积累了较丰富的经验，其中50年代开始的肝脏解剖研究和规则性肝切除术，70年代开始的甲胎蛋白(AFP)检测及其由此建立的肝癌早诊早治方法，80年代医学影像技术的进步，以及相继出现的局部治疗、介入治疗方法，导致肝癌外科中“二期切除”，“复发再切除”两个创新性工作的出现，90年代以来建立在对肝癌恶性生物学研究基础的更为合理的、个体化的综合治疗概念等，对肝癌外科发展均有重大意义。在肝脏外科技术方面，国内对规则性肝脏切除术，常温下间歇肝门阻断切肝术，无血肝切除术，局部根治性切除术，位于第一、二、三肝门的巨大肝肿瘤切除术等均进行了工作，积累了国际上最大宗的临床肝切除病例数并大大提高了肝癌诊疗水平。
尽管我国肝脏外科发展迅速，但远未达到成熟的水平，突出的问题是原发性肝癌的远期疗效并不理想，我院自1960～1996年共施行肝癌肝切除3932例，术后5年生存率为36.1%，影响疗效的主要因素是复发。此外，能作手术切除的肝癌不足1/5，。因此，当前提高肝癌外科总体疗效的关键在于对术后复发的预防和治疗，以及选择合理的综合治疗手段延长中晚期肝癌患者的生存时间。对目前肝癌外科的一些问题作者有如下探讨。
1提高肝癌术后的无瘤生存率
大肝癌切除术后5年复发率约60%～80%，小肝癌亦达到40%～50%。综合国内及我院3932例肝切除的资料表明，肝癌切除后总体5年生存率1977年以前为16.0%，1978～1989年为30.6%，1990年后则为48.6%，疗效有所提高，以近十年来的进步更为显著，但同期患者术后的5年无瘤生存率为23.3%，表明随着综合治疗的进步，带瘤生存时间在总体疗效中起着重要作用，如何提高无瘤生存率就显得甚为重要和迫切。
无瘤生存以根治性切除为基础，临床上以距瘤体2cm完整切除肿瘤，影像学或术中未发现血管或胆管癌栓，肿瘤包膜完整，切面阴性，完整切除可能的肝癌转移灶，术后AFP阳性者转阴为根治切除依据。我们认为以下几个方面对提高肝癌的术后无瘤生存率有密切关系。
（1）早期切除：早期切除无疑是提高无瘤生存的关键性因素，我院3932例肝癌术后5年生存率为36.1%, 而同期＜5cm的小肝癌709例术后5年生存率达79.0%,其中＜3cm 者达83.3%,可见早诊早治与提高术后生存率密切。此外，从肝癌分期看我院1990.1～1995.12的1725例肝癌切除中，3.0%为TNMⅠ期（T1NoMo），38.6%为Ⅱ期（T2NoMo），36.7%为Ⅲ期（T3NoMo）或（T1-3 N1Mo），20.5%为Ⅳa期（T4N0-1Mo），1.2%为Ⅳb期（T1-4 N0-1M1），全组术后平均无瘤生存时间为20.2个月，Ⅰ-Ⅳa期患者的5年无瘤生存率分别为38.4%、24.6%、15.9%和5.3%（P＜0.05）。亚临床期和临床期的5年无瘤生存率分别为26.6%和22.3%（P＜0.05）。因此，早诊早治仍是应当积极提倡的肝癌外科治疗原则。
（2）术前TACE：术前TACE对可切除性肝癌的抗复发价值评价不一，有作者认为术前TACE可能致癌细胞间的脱粘附增加转移复发的机会，另外TACE后短时间（1个月以内）的手术，可能不利于肝切除和术后肝功能的恢复。另有作者认为术前TACE对>8cm肝癌有益，＜8cm则无益。还有作者认为可手术切除的肝癌术前不应常规作TACE，不仅延误手术时期，而且增加病人痛苦和不必要的经济负担。我院对既往手术病例的临床和病理资料通过COX模型单因素和多因素分析表明，肝癌无包膜或包膜不完整，子灶的形成和早期血管侵犯是导致术后早期复发的重要因素，临床上也常见到包膜完整的巨大肝癌切除后获得长期生存，提示术前TACE的施行是否应个体化，对上述具有早期复发倾向者先作TACE仍不失为延长无瘤生存的一种措施，我院120例此类患者经术前TACE再行手术切除后5年无瘤生存率为35.5%～51.0%（依术前TACE不同次数），显著优于对照组的21.4%。同时，作者不提倡术前TACE扩大化，应适用于上述有早期复发倾向，且肿瘤位于右叶，导管可超选至肝段动脉或亚段动脉，为肿瘤直接供血者，否则TACE疗效不佳，延误手术时期影响疗效。
（3）术中预防：术中的预防措施对延长无瘤生存亦至关重要，最基本的注意点是在整个手术过程中尽量避免挤压肝脏和肿瘤，有报道瘤内压力增高是肝癌转移的重要原因。尽量减少术中失血和肝门阻断时间。条件允许时应尽可能使切缘≥2cm。对无法达到足够距离切缘者肝创面应作相应处理，如无水酒精注射，无水酒精或化疗药物海绵包埋，肝切面作微波固化、冷冻等。对肉眼可见的癌栓应尽量吸除，血管内化疗药物灌注等。术中B超亦有助于根治性切除。门静脉或肝动脉内置入药物灌注装置（DDS）也是一种可取的选择。
（4）术后综合治疗：术后综合治疗既往已研究较多，如免疫治疗，DDS，化疗及中医中药等也曾得到不同程度的疗效。近年来对术后TACE的报道甚多，多数倾向于术后TACE可能延长无瘤生存，且对于肝内或血管内有侵犯倾向者疗效为优。对于术后肝功良好（ChildⅠ期）者疗效尤佳，国内作者的回顾性分析亦提示术后TACE有较大价值。我院大宗病例的回顾性资料分析亦表明，在影响术后无瘤生存的单因素分析中术后TACE亦具有显著延长术后无瘤生存的作用（P＜0.05）。此外，对肝功良好者，术后系统性化疗如口服5-Fu制剂，及中医中药，辅以保护性药物如四氢叶酸钙等，显示有一定抗复发作用。（5）复发的再手术：复发的再手术是延长带瘤生存的重要方法。我院162例肝癌再切除后5年生存率达43.6%，显著优于TACE和PEI，国内外其它作者的报道亦证实再手术的优越性，因此，凡复发性肝癌有条件者应积极提倡再手术切除。
2肝癌复发转移的预测
临床上能建立一些准确的复发转移预测指标有益于进行早期预防。本院对1725例肝癌的53个可能影响复发的临床和病理因素通过COX模型作单因素和多因素分析，筛选出影响术后复发最为显著的相关性因素依次为：多发瘤、切面较大血管分支癌栓，腹水，多结节性无包膜，主瘤旁子灶、镜下癌栓、术后腹水、术前术后是否作综合治疗等。单因素中年龄、HbeAg，切缘距离，术前AFP肝门阻断时间，术后TACE亦是影响术后复发的显著性因素。总体而言复发危险性与临床分期，TNM分期和肝功能分期呈负相关性，除个别指标的危险性程度外，为国内外其它作者观察的结果基本相似。在实验室检查方法中至今尚未建立临床应用的检测方法，作者单位及国内外报道的可能有益的指标如AFP mRNA、CD44 V-mRNA、MMP-9、ICAM-1、PCNA、PAI-1、VEGF，雌激素或雄激素受体、瘤体内压力、瘤体内微血管密度（MVD），DNA倍体水平，P53实变率及P53蛋白表达与否等但这些指标尚待临床前瞻性研究资料的验证。今后如能建立临床和病理性因素综合分析的量化指标，如能发现更特异、敏感、简便易行的，尤其是术前即能通过检测作出判断的实验室指标，对指导临床工作颇有价值。
3肝癌的二期切除
目前肝癌的二期切除率报道不一，主要在于二期切除与可切除性肝癌的术前TACE之间缺乏一个界定范围，前者应指肿瘤巨大确实无法切除，经手术或非手术综合治疗明显缩小后的切除，后者适用于可切除性肝癌。作者对二期切除的看法为：
（1）巨大肝癌，只要包膜完整，无小灶，无血管瘤栓，即使靠近肝门部，仍可选择手术切除，多个作者报道此类手术的手术死亡率和严重并发症发生率已降低至最低点，术后复发率也不一定比小肝癌高；
（2）可切除性肝癌，只要边界清楚，无子灶，仍应首选一期切除，不必待TACE后以免部分病人失去根治切除机会；
（3）术前判断确为无法切除肝癌，首选TACE。术中探查发现的无法切除肝癌可行微波固化、射频、冷冻、无水酒精注射等减瘤手术，是否作肝功脉结扎，化疗栓塞还是留待术后作TACE尚是一个值得对比研究的问题，因后者可反复进行，但术中作肝周韧带离断有利于减少以后侧支循环的建立。
（4）TACE有效的病例，肿瘤缩小后应不失时机地作二期切除，病理资料表明，约80%患者TACE后瘤灶内存在生长活跃的癌组织，肝内外转移甚为常见。因此，TACE仍被认为非根治性治疗方法，尚无法取代手术切除的地位。肝癌疗效的根本性提高，取决于新世纪多个方面研究水平的提高，如进一步认识肝癌发生、发展的个体和环境因素以及其作用机理，认识肝癌切除术后转移、复发的机制，识别肝癌的特异性抗原和基因以及其发挥功能的信号机制等，从中获得特异性干预肿瘤形成、生长的手段。另一个需加以注意的问题是有关肝癌癌前期病变问题，从分子基础上作出科学的定义并探讨抑制癌前期病变进一步发展的治疗方法，可较大幅度提高疗效。在临床上仍应坚持早诊早治原则，以外科切除为首选手段，围绕外科疗法探讨术前、术后放射介入和超声介入等综合治疗对提高无瘤生存率的影响，重视局部治疗的价值，研究瘤内或区域性治疗中新的方法和技术，并期望在放疗、生物治疗、物理治疗、中医中药等方面有新的发现。还需要重视将现有的各种方法进行综合、优化，获得适合于不同个体的优化的治方案。将“大肝癌变小”。和抗复发两个方面作为主要研究方向。对早期肝癌的肝移植也应进行积极的尝试。此外，提高国人的健康保健意识，加强“治水、防霉、防肝炎”措施，提高早期肿瘤检出率。由于我国数量可观的人群有HBV、HCV感染等肝癌发生的背景，新世纪肝癌仍将是威胁国人健康的重大疾病，因此肝癌外科研究仍需不断加强。胃癌化学治疗的发展与运用。
作者单位：第二军医大学东方肝胆外科医院
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