肝癌根治性切除术后联合肝动脉化疗栓塞和门静脉化疗对预防复发的价值

中华肿瘤杂志 2000年第1期第22卷 临床应用

作者：黎洪浩　区庆嘉　陈积圣　宋尔卫　王捷

单位：黎洪浩（中山医科大学孙逸仙纪念医院肝胆外科，广州，510120）；区庆嘉（中山医科大学孙逸仙纪念医院肝胆外科，广州，510120）；陈积圣（中山医科大学孙逸仙纪念医院肝胆外科，广州，510120）；宋尔卫（中山医科大学孙逸仙纪念医院肝胆外科，广州，510120）；王捷（中山医科大学孙逸仙纪念医院肝胆外科，广州，510120）

　　关键词： 肝肿瘤/治疗；化学栓塞，治疗性；肝切除术；复发/预防和控制

　　【摘要】　目的　探讨在肝癌根治性切除术后联合肝动脉化疗栓塞（hepatic artery chemoembo-lization, HACE）和门静脉化疗（portal vein chemotherapy, PVC）对预防术后复发的价值。方法　总结1991年8月～1995年7月收治符合根治性切除的原发性肝癌患者81例。其中，术后联合HACE和PVC（Ⅰ组）23例，单纯HACE（Ⅱ组）30例，未做特殊处理（Ⅲ组）28例。全部患者随访3年以上。将3组进行对比研究。结果　患者术后1年，Ⅰ组和Ⅱ组的复发率比Ⅲ组低，生存率比Ⅲ组高；术后2年，Ⅰ组的复发率比Ⅱ组和Ⅲ组低，生存率比Ⅱ组和Ⅲ组高；术后3年和5年的复发率和生存率，各组的差异不显著。癌灶＞5 cm、无包膜、多个癌灶及AFP＞400 μg/L，是导致术后复发的高危因素。结论　在肝癌根治性切除后，联合HACE和PVC可以明显降低术后复发率，提高术后生存率，其结果优于术后单纯HACE，但对远期（3年以上）的复发率和生存率影响不大。

Combined hepatic artery chemoembolization and portal vein chemotherapy after radical resection of hepatocellular carcinoma to prevent recurrence

LI Honghao, OU Qingjia, CHEN Jisheng, et al.

　　（Department of Surgery, Memorial Hospital, Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510120, China）

　　【Abstract】　Objective　To study the value of combined hepatic artery chemoembolization (HACE) and portal vein chemotherapy (PVC) after radical resection of hepatocellular carcinoma (HCC) to prevent recurrence.Methods　From August 1991 to July 1995, 81 HCC patients were undergone radical tumor resection. After operation, combined treatment with HACE and PVC was given in group Ⅰ (28 cases), HACE alone in group Ⅱ (30 cases), nothing in group Ⅲ (28 cases). All patients were followed up over 3 years.Results　Recurrence rate at one year after surgery was significantly lower in group Ⅰ and Ⅱ than in group Ⅲ; at two years, it was lower in group I than in group Ⅱ and Ⅲ. Survival rate at one year was notably higher in group Ⅰand Ⅱthan in group Ⅲ; at 2 years, it was higher in group Ⅰthan in group Ⅱand Ⅲ. Recurrence rate and survival rate were similar in group Ⅰ and group Ⅱ at 3 and 5 years after surgery. Tumor larger than 5 cm, no capsule, multiple foci, AFP＞400 μg/L were high risk factors of postoperative recurrence.Conclusion　After radical resection of HCC, combined use of HACE and PVC is superior to HACE alone to reduce recurrence rate and to increase survival rate within 2 years after operation. Such remarkable difference no more exists at 3 and 5 years following operation.

　　【Subject words】　Liver neoplasms/therapy; Chemoembolization, therapeutic; Hepatectomy; Recurrence/prevention and control

　　目前，手术切除仍是治疗原发性肝癌（肝癌）疗效最好的方法。但即使是肝癌根治性切除，术后1，3，5年的复发率仍分别为9.2%、38.8%、54.9%^［1］。如何降低术后复发率和提高术后生存率是肝癌外科的一大难题。我们对23例肝癌患者在肝癌根治性切除后2周和4周，分别采用门静脉化疗（portal vein chemotherapy, PVC）和肝动脉化疗栓塞（hepatic artery chemoembolization, HACE），与58例在术后4周单纯行HACE或未做特殊处理的患者相比较，拟探讨肝癌根治性切除后联合HACE和PVC对预防术后复发的价值。

　　资料与方法

　　1.一般资料：1991年8月～1995年7月我科收治手术切除的原发性肝癌患者156例。81例符合根治性切除^［1］，其中，在术后2周和4周分别给予PVC和HACE（Ⅰ组）23例，术后4周行HACE（Ⅱ组）30例，术后未做特殊处理（Ⅲ组）28例，各组的详细资料见表1 。患者的年龄、性别、癌灶的数目及大小、AFP值、HBsAg阳性率、肝硬化%、肝功能Child分级、采取的手术方式，3组之间具有可比性，但差异均无显著性。

　　2.方法：在81例肝癌根治性切除术中，53例经胃十二指肠动脉插管至肝固有动脉并固定，23例还同时经被扩张的脐静脉插管至门静脉左干并固定。将肝动脉导管和门静脉导管的另一端连接穿刺药盒，分别埋于右上腹和左上腹皮下并固定。53例在术后4周待肝功能恢复正常时行HACE［方案：Lipiodol 10 ml、5-氟尿嘧啶(5-Fu) 500 mg、丝裂霉素（MMC）10 mg、阿霉素（ADM）30 mg、庆大霉素80 000U混悬液］，其中23例在术后2周先行PVC（方案：5-Fu 500 mg、ADM 30 mg）。嘱患者在术后每2～3个月定期回医院复查AFP定量、B超或CT及胸片等。一旦发现复发，根据复发灶的数目、大小、部位的不同以及有无远处转移，及时行复发肝癌的再切除、HACE、PVC或无水酒精注射等治疗。全部患者均随访3年以上。

表1　81例肝癌根治性切除患者的一般资料

　　注：各组比较，P＞0.05　　3.统计分析：复发率比较用χ²检验，累计生存率用Kaplan-Meier法计算，多因素分析用Cox-Model方法。

　　结果

　　1. 3组患者术后1，2，3，5年的复发率：肝癌根治性切除术后1年的复发率，Ⅰ组(4.4%)和Ⅱ组(6.8%)均明显低于Ⅲ组(14.3%)，但Ⅰ组与Ⅱ组之间的差异无显著性；术后2年的复发率，Ⅰ组(8.7%)显著低于Ⅱ组(20.0%)和Ⅲ组(28.6%)，而Ⅱ组与Ⅲ组之间的差异无显著性；术后3年和5年的复发率，3组之间的差异均无显著性。结果表明，在肝癌根治性切除后，联合HACE和PVC能有效地降低术后2年的复发率，单纯HACE只能降低术后1年的复发率，但HACE或联合PVC未能降低术后远期（3年以上）的复发率。

　　2. 3组患者术后肝功能情况：分别有7，9，8例发生肝功能不全，经过护肝治疗，肝功能均在1个月内恢复正常。术后3个月内均无死亡者，术后3年内共有33例出现肝癌复发，与术后复发的有关因素见表2 。可见，肝癌切除术后出现复发与患者肝癌癌灶的数目、大小、有无包膜及AFP水平有关。

表2　33例肝癌患者术后复发（3年以内）的各种因素

　　^* P＜0.05　　3.3组患者术后1，2，3，5年的生存率：肝癌根治性切除术后的1年生存率，Ⅰ组(100%)和Ⅱ组(96.7%)均显著高于Ⅲ组(85.7%)，但Ⅰ组与Ⅱ组之间的差异无显著性；2年生存率，Ⅰ组(91.3%)明显高于Ⅱ组(80.0%)和Ⅲ组(75.0%)，而Ⅱ组与Ⅲ组之间的差异无显著性；3年和5年生存率，3组之间的差异均无显著性。结果表明，在肝癌根治性切除术后，联合HACE和PVC可明显提高1～2年生存率，而单纯HACE仅能提高1年生存率，但HACE或联合PVC不能提高术后远期（3年以上）生存率。

讨论

　　1.肝癌切除术后复发机理的探讨：原发性肝癌的生物学特性是多中心性发生和癌细胞容易早期侵犯门静脉分支，并经门静脉肝内广泛转移。现有的影像学检查方法如B超、CT、MRI或肝功能造影（DSA），对肝脏占位病灶的分辨率有一定的限度，即使采用超化碘油肝动脉造影后的计算机断层扫描（LP-CT），也只能发现＞0.5cm的肿瘤^［2］，而对于＜0.3 cm的微小肝癌和门静脉微小癌栓，目前的影像学检查手段还难以发现，以至术中容易残留这些微小病灶，这是造成术后复发的主要原因^［3］。此外，在肝癌切除的手术过程中，因分离、挤压肝癌病灶，可使癌细胞脱落，进入门静脉分支，并经拟保留肝叶或肝段的门静脉分支广泛播散到拟保留的肝组织内，导致术后复发^［4］。李锦清等认为，癌灶＞5 cm、无包膜、有门脉侵犯及有症状和体征的肝癌患者，在肝癌切除术后复发的可能性较大^［5］。肝癌切除术后早期复发（6个月以内）的患者，术前的AFP明显升高（＞1 000 μg/L）^［6］。我们认为，对于无门脉癌栓的肝癌患者，癌灶＞5 cm、无包膜、多个癌灶及AFP＞400 μg/L是导致术后复发的高危因素。

　　2.肝癌切除术后联合HACE和PVC的意义：肝癌的生物学特性决定了即使是根治性切除，术后也容易复发。Imaoka等^［7］认为，在可以切除的肝癌患者手术前采用HACE或选择性门静脉栓塞（selective embolization of portal vein, SEPV）^［8］有助于预防术后复发。但多数人持反对意见^［9］。李锦清等^［5］研究证明，在肝癌根治性切除后辅加HACE，可降低术后复发率，提高术后生存率。因为肝癌病灶和门脉癌栓是由肝动脉和门静脉双重供血，而且微小癌灶和门脉微小癌栓（尤其是门静脉内游离的肝癌细胞）主要由门静脉供血^［10］，所以在肝癌切除后，如果单纯采用HACE来降低复发率和提高生存率，与联合应用HACE和PVC相比，效果差。本研究结果证明了这一观点，但由于我们在术后只做了一次HACE和PVC，远期（3年以上）的效果还不理想。因此，我们建议，在肝癌根治切除术后，需要定期（每3个月）、反复多次进行预防性HACE或PVC，才有望降低术后远期的复发率和提高生存率。

　　3.肝癌切除术后联合HACE和PVC的时期及适应证：我国80%的原发性肝癌患者合并肝硬化，部分患者在肝癌切除术后将出现短暂的肝功能不全，但经过护肝治疗，多数在一个月内可以恢复正常。有作者主张，在肝癌根治性切除术后3～4周辅加HACE最合适，因为此时患者的肝功能基本上已恢复正常，而残癌仍较小^［5］。本组在肝癌根治性切除术后4周采用HACE 53例，其中23例在术后2周还先做了PVC，在术后3个月内患者均无死亡，说明应用这些方法预防术后复发是安全的。

　　我们认为，在肝癌根治性切除术后，有下列情况者应该辅加HACE和PVC来预防复发：(1)癌灶＞5 cm、无包膜、多个癌灶及AFP＞400 μg/L的患者。(2)AFP阳性的患者，在术后2周AFP下降不明显或降至正常后又回升。(3)AFP阴性的患者，在术后出现AFP水平升高。

　　参考文献：

　　［1］　周信达，汤钊猷，余业勤，等.肝癌预后变迁及提高疗效途径. 中华肿瘤杂志，1996，18：211-213.

　　［2］　陈敏山，李锦清，李国辉.影响小肝癌切除术预后的临床因素.中华肿瘤杂志，1994，16：225-227.

　　［3］　Kosuge T, Makuuchi M, Takayama T, et al. Long-tern results after resection of hepatocellular carcinoma: experience of 480 cases. Hepato-Gastroenterol, 1993,40:328-332.

　　［4］　Yamanaka N, Okamoto E, Fujihara S, et al. Do the tumor cells of hepatocellular carcinomas dislodge into the portal venous stream during hepatic resection? Cancer, 1992,70:2261-2267.

　　［5］　李锦清，张亚奇，张伟章，等.栓塞化疗在肝癌切除术后的价值.中华肿瘤杂志，1994，16：387-389.

　　［6］　Ikeda Y, Kajiyama K, Adachi E, et al. Early recurrence after surgery of hepatocellular carcinoma. Hepato-Gastroenterol, 1995,42:469-472.

　　［7］　Imaoka S, Sasaki Y, Shibata T, et al. A preoperative chemoembolization therapy using lipiodol cisplatin and gelatin sponge for hepatocellular carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol, 1989,23(suppl):126-128.

　　［8］　黎洪浩，陈积圣.选择性门静脉栓塞在肝癌治疗中的作用.国外医学外科分册，1996，23：8-11.

　　［9］　Uchida M, Kohno H, Kubota H, et al. Role of preperative transcatheter arterial oily chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma. World J Surg, 1996,20:326-331.

　　［10］　Lee KC, Kinoshita H, Hirchashi K, et al. Extension of surgical indications for hepatocellular carcinoma by portal vein embolization. World J Surg, 1993,17:109-115.

收稿日期：1999-04-05