药物微球与化疗栓塞治疗肝癌的临床效果比较
肿瘤 2000年第5期第20卷 临床研究
作者：郝楠馨 肖湘生 韩希年 欧阳强 陈庆华 陆伟根
单位：郝楠馨 肖湘生 韩希年 欧阳强（第二军医大学长征医院影像科 上海 200003）；陈庆华 陆伟根（上海医药工业研究院）
关键词：微胶粒；化学栓塞，治疗性；肝肿瘤/治疗
摘要：目的 临床验证国内首创的新一代化疗栓塞剂甲氨蝶呤明胶微球(MTX-ms)对中晚期原发性肝癌(PHC)的疗效。方法 将63例肝癌病人随机分成两组，分别用MTX-ms和碘油加明胶海绵颗粒结合化疗药物经超选择性肝动脉插管进行化疗栓塞。根据肿瘤的血管造影表现、坏死面积、大小和血清AFP值的变化比较两种方法的疗效。结果 经1～3次治疗后两组病人的肿瘤血管明显减少，肿瘤体积显著缩小，AFP值明显下降。各项疗效指标显示MTX-ms组在某些方面优于常规治疗组，但统计学上无显著性差异。结论 MTX-ms具有使用方便、用量小、末梢栓塞作用强和价廉等优点，对肝癌的疗效与目前的常规化疗栓塞相当。
中图分类号：R730.53；R735.7 文献标识码：B
文章编号：1000-7431(2000)05-0375-04
EFFICACY OF INTRAARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION USING DRUG MICROSPHERES IN COMPARE WITH CHEMOEMBOLIZATION IN THE TREATMENT OF PRIMARY HEPATIC CARCINOMA
HAO Nan-xin,XIAO Xiang-sheng,HAN Xi-nian,et al.
(Changzheng Hospital,The Second Military Medical University,Shanghai 200003,China)
Abstract：Objective To demonstrat efficacy of Methotrexate microspheres (MTX-ms),an initial domestic chemoembolizing agent,for unresectable primary hepatic carcinoma(PHC) by clinical trial.Methods 63 PHC patients were divided randomly into two groups and chemoembolized respectively with MTX-ms and lipiodol plus gelform in combine with chemotherapeutic agent by superselective hepatic arterial catheterization.The efficacy of two procedures were compared according to the angiographic appearance,necrotic percentage,volume of the tumor and changes of AFP level.Results After 1 to 3 courses,the tumoral vascularity lowered,tumoral volume lessened and AFP level declined significantly in most of the cases in both groups.Although most of the data showed that efficacy of the MTX-ms group was superior to that of conventional therapy group in some respects,there was no statistical significance between two groups.Conclusion MTX-ms possesses some advantages,such as convenient application,small dosage,strong peripheral embolization and lower pricesetc.,The efficacy of MTX-ms for hepatic carcinoma can match with that of the conventional chemoembolization,and is a very effective palliative treatment for hepatic carcinoma.
Key words：Microspheres; Chemoembolization,therapeutic; Liver neoplasm/therapy
近年来，动脉化疗栓塞已成为治疗中晚期PHC的首选方法之一。药物微球是近年来发展起来的新型化疗栓塞剂，具有持续化疗与末梢栓塞的双重作用，无论在动物实验和临床应用上都取得了令人鼓舞的成果［1，2］。文献报道［3］药物微球的化疗栓塞作用优于常规化疗栓塞，并为理想的化疗栓塞剂。
作者在国内首创的MTX-ms实验研究的基础上，本文试用于不能切除的PHC，并与常规化疗栓塞疗法进行比较。现将近期疗效报告如下。
材料与方法
MTX-ms由上海医药工业研究院提供，粒径50～200μm，含MTX 21%(w/w)。将PHC病人随机分成2组。A组：为阳性对照组，采用5-FU 750 mg～1250 mg/次，顺铂40 mg～80 mg/次，丝裂霉素10 mg～30 mg/次，MTX 33 mg～66 mg/次，碘油5 ml～20 ml和明胶海绵1/5～1/3块；B组：为药物微球组，前3种药物同A组，以MTX-ms代替MTX、碘油和明胶海绵。MTX-ms为150 mg/瓶，含MTX 33 mg，用量为1～2瓶/次。每例至少治疗2次，治疗间隔约2个月。病人在治疗期间不接受其它治疗方法。A组共治疗了30例病人，B组33例。
PHC的诊断通过临床和实验室检查，以及各种影像学检查作出。一些病人通过局部穿刺活检证实。
PHC病人的入选标准：①结节型或巨块型，单发病灶为主；②无门脉主干癌栓和胆道阻塞；③无肝外转移的证据，肝肾功能和血常规基本正常；④过去未做过肝动脉化疗栓塞；⑤白细胞≥3.5×109/L；血小板≥5×109/L，血清肌酐≤132 μmol/L，转氨酶正常；⑥年龄一般＜60岁。此外需超选择性插管，并经血管造影显示无大的动静脉瘘。
两组病例的术前资料见表1。肿瘤的大小采用V=a×b2/2的常用公式计算。病人的临床分期模仿Ohinishi法［3］。
表1 两组肝癌病人的术前临床资料
| 项 目 |
A组
(阳性对照组) |
B组
(药物微球组) |
P |
| 病例数(N) |
30 |
33 |
NS |
| 年龄(岁) |
55±10 |
46±9 |
＜0.01 |
| 性别(男∶女) |
26∶4 |
30∶3 |
NS |
| 病灶大小(cm2) |
4965±7624 |
10213±18943 |
NS |
| 肝硬化( %) |
43.33(13/30) |
57.58(19/33) |
NS |
| 临床分级(1∶2∶3) |
5∶22∶3 |
7∶25∶1 |
NS |
| 肿瘤分级
(结∶巨∶弥) |
11∶18∶1 |
12∶19∶2 |
NS |
±s
穿刺插管行腹腔动脉或肝动脉造影检查，明确诊断后，将导管超选择性插入肿瘤的主要供血动脉内行化疗栓塞。MTX-ms在使用时与造影剂混匀后缓慢注入，以便透视观察，防止微球反流造成意外栓塞。碘油和明胶海绵按常规使用。最后复查造影了解肿瘤血供的阻断程度。两组的介入治疗情况见表2。
表2 两组肝癌病人的介入治疗情况
| 项 目 |
A组
阳性对照组 |
B组
药物微球组 |
P |
| 介入治疗次数 |
2.2±1.0 |
1.9±0.5 |
NS |
| 插管间隔时间(天) |
51±42 |
45±20 |
NS |
| 随访时间(天) |
137±120 |
101±78 |
NS |
| 栓塞程度( %) |
96±16 |
90±15 |
NS |
±s
术后记录病人情况，定期检查血常规、肝功能、AFP值、肿瘤大小、胆囊和腹水情况。疗效根据肿瘤的血管造影表现、肿瘤的大小和坏死面积，以及血清AFP值的变化判定。所有数据均采用t检验和χ2检验进行统计学处理。
结 果
一、术前一般资料 两组病人除在平均年龄上有显著差异外，其余项目均相似。
二、介入治疗情况 两组病人在介入治疗方面均无统计学上的差异。说明治疗结果具有较强的可比性。
B组在MTX-ms-造影剂混悬液经导管注入肿瘤供应动脉10 min后再次肝动脉造影，大多数能显示肿瘤血管床被完全阻塞，而供应肿瘤血供的动脉分支却保持通畅(见图1，2)。A组在注入碘油时可见肿瘤内的碘油存积，加明胶海绵颗粒栓塞后可使肿瘤血管连同肝动脉的大分支完全阻断，其血供阻断程度似乎更强。
以后肝动脉随访造影显示，两组病人的肿瘤血管均有不同程度减少，肿瘤体积缩小。但B组肿瘤血管构型改变更明显，大多只在肿瘤边缘见到少许异常血管影，没有明显的侧枝循环发生(见图2)；而A组容易出现动脉分支闭塞和肝内侧枝循环。
图1 药物微球组病例：肝总动脉DSA检查显示肝右叶上段巨大占位，其内可见众多边缘不规则、扩张迂曲的异常血管增生，周围血管包绕征象明显。
图2 上述病例经肝右动脉用MTX-ms和化疗药物行化疗栓塞治疗，当时肝总动脉DSA复查显示肝右动脉4-5级血管以远的小动脉完全阻塞，肿瘤血管消失，但肝右动脉的大、中分支通畅。
三、肿瘤大小的变化 治疗后两组大多数病例肝癌呈缩小趋势，以1～3月之间缩小明显；个别病例肿瘤增大或在一年左右复发，两组的情况大致相似。
图3 上述病例治疗后4个月行肝总动脉随访DSA检查，肝右叶未见明显异常血管及肿瘤血供；肝内动脉分支显示正常，未见动脉闭塞及侧枝循环产生。
B组在引起肿瘤坏死、肿瘤缩小方面强于A组，但各项指标的统计学结果与A组无明显差别(见表3)。
表3 两组病人肝动脉灌注后肿瘤大小的变化
| 项 目 |
A组
阳性对照组( %) |
B组
药物微球组( %) |
P |
| 肿瘤坏死面积 |
70±29 |
76±19 |
NS |
| 肿瘤缩小 |
| 发生率 |
73.33(22/30) |
87.88(29/33) |
NS |
| 平均最大缩小 |
57±29 |
66±30 |
NS |
| ≥50 % |
54.55(12/22) |
72.41(21/29) |
NS |
| ＜50 % |
45.45(10/22) |
27.59(8/29) |
NS |
| 肿瘤增大 |
| 发生率 |
26.67(8/30) |
12.12(4/32) |
NS |
| 平均最大增大 |
134±115 |
561±643 |
NS |
±s
四、血清AFP值的变化 两组中术前AFP＞300 μg/L的病人，治疗后AFP大多明显降低，一些病人完全恢复正常，少数病例有暂时性升高。两组AFP变化的总趋势大体一致(见表4)。
表4 两组术前AFP阳性病人肝动脉灌注后AFP值的变化
| 项 目 |
A组
阳性对照组( %) |
B组
药物微球组( %) |
P |
| 病例数 |
18 |
21 |
NS |
| AFP下降 |
| 发生率 |
83.33(15/18) |
76.19(16/21) |
NS |
| 平均减少 |
60±31 |
78±30 |
NS |
| AFP增高 |
| 发生率 |
16.67(3/18) |
23.81(5/21) |
NS |
| 平均增高 |
55±44 |
557±1087 |
NS |
±s
治疗后AFP的下降率和降低程度两组间无明显统计学差异，但B组在AFP的降低程度上似较A组好一些。
五、副作用和并发症 B组病人的术后反应与发热的温度明显较高，恶心呕吐和上腹痛的发生率显著增高(P＜0.01)，腹痛的持续时间较长(P＜0.05)，而其余大多数指标与A组相当，没有统计学上的差别(见表5)。
另外MTX-ms似乎更容易导致胆囊炎症，是由于药物微球栓塞胆囊动脉所致。这种病人术后反应明显加重。经保守治疗后症状都得到控制，没有胆囊穿孔的情况发生。B组有3例伴肝硬化门脉高压的病人在初次治疗后3天内发生上消化道出血，经保守治疗后病情控制，继续治疗。
六、预后 初步随访结果，A组中已有5例病人死亡，平均存活367.6天；B组死亡8例，平均存活359.4天。
表5 两组病人肝动脉灌注后的不良反应和副作用比较
| 项 目 |
A组阳性对照组( %) |
B组
药物微球组( %) |
P |
| 治疗总次数 |
68 |
64 |
NS |
| 发热 |
| 发生率 |
67.65(46/68) |
76.56(49/64) |
NS |
| 最高体温(℃) |
37.89±0.56 |
38.51±0.67 |
＜0.01 |
| 持续时间(天) |
3.91±3.01 |
5.53±5.72 |
NS |
| 恶心呕吐 |
| 发生率 |
14.71(10/68) |
62.50(40/64) |
＜0.01 |
| 持续时间(天) |
1.60±0.84 |
1.75±1.39 |
NS |
| 上腹痛 |
| 发生率 |
48.53(33/68) |
89.06(57/64) |
＜0.01 |
| 持续时间(天) |
2.91±2.39 |
4.32±3.45 |
＜0.05 |
| SGPT升高
(＞40 IU/L) |
26.67(8/30) |
15.16(5/33) |
NS |
| 白细胞↓(3×109/L) |
16.67(5/30) |
15.16(5/33) |
NS |
| 血小板↓(5×109/L) |
0.00(0/30) |
9.09(3/33) |
NS |
| 腹 水 |
16.67(5/30) |
3.03(1/33) |
NS |
| 胆囊炎 |
6.67(2/30) |
24.24(8/33) |
NS |
±s
讨 论
Doppman等［4］的实验显示肝动脉的末梢栓塞能有效地防止侧枝循环的形成，肝动脉血流的阻断更完全和持久。微球就是为适应肝动脉末梢栓塞而发展的末梢栓塞物质，当被注入肝动脉后它可在小动脉水平停留数天至数周，使肝动脉血流减少80 %～100 %，肝肿瘤因缺血缺氧而坏死［5］。实验证明微球在阻断肿瘤血管上比阻断正常血管更有效［6］。其后将肿瘤供应动脉的阻断与动脉内灌注化疗药物结合应用，称为“化疗栓塞”。药物微球是将化疗药物包埋于一定的基质中制成小球状物，它具有末梢栓塞和持续化疗的双重作用，从而增加局部药物的选择性和显著减低系统毒性，抗肿瘤效果大大增强［7］。
自Kato等［8］开始将药物微球用于临床治疗肝癌以来，在临床上得到了广泛应用，证明能显著延长肝癌患者的生存时间，肿瘤因广泛坏死而缩小，AFP大多明显降低。结果显示药物微球的化疗栓塞和传统动脉化疗栓塞比较，在靶组织产生更明显和广泛的细胞毒性。药物微球分降解性和不降解性。对可降解性微球，如降解时间太短，血管很快再通，抗肿瘤效果不理想［9］。而用不降解性微球肝内仍可出现侧枝循环，因此用降解时间中等的微球重复性肝动脉栓塞或新生血管的栓塞很有必要，这样效果更持久［10］。
本文结果显示肿瘤体积明显缩小、肿瘤血管大大减少、AFP显著降低。在疗效指标上优于常规化疗栓塞，另外MTX-ms具有使用方便、剂量准确、用量小、末梢栓塞作用强和价廉等优点，此外栓塞后不易形成侧枝循环为其突出的特点。明胶微球的降解时间约为1个多月［5］，经过2-3次MTX-ms治疗后，肿瘤绝大部分产生液体坏死，肿瘤缩小而边界清楚，病人症状得到改善。提示MTX-ms对肝癌病人是一种十分有效的姑息治疗措施。
药物微球应用后因肝脏暂时缺血和肿瘤急性梗死，病人术后反应略重。一般认为高热可能为肿瘤坏死后的吸收热所致。作者体会到严重的上腹疼痛和高热还可能与胆囊动脉被栓塞所引起的坏死性胆囊炎有关。此外，严重的并发症主要有肝硬化门脉高压、胃十二指肠炎症或溃疡所致的上消化道出血。副作用有白细胞和血小板的暂时性降低。
总之，MTX-ms是一种安全有效、使用方便的制剂，可部分替代碘油和明胶海绵，是肝癌化疗栓塞的一个新剂型。
基金项目：国家科委“七五、八五”重点攻关课题
作者简介：郝楠馨，男，医学硕士，副主任医师、副教授。
参考文献
［1］王义，吴孟超，张晓华，等.肝动脉注射顺铂乙基纤维素微球治疗大鼠移植性肝癌的疗效观察〔J〕.中华肿瘤杂志，1991，13：40
［2］董 生，肖湘生，陈庆华，等.肝动脉注人羟基喜树碱明胶微球对大鼠移植性肝癌的疗效研究〔J〕.中华放射学杂志，1996，30：45
［3］Ohnishi K,Tsuchiya S,Nakayama T,et al.Arterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma with mitomycin C microcapsules〔J〕.Radiology，1984，152：51
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［7］Taguchi T.Chemo-occlusion for treatment of liver cancer.A new technique using degradable starch microspheres〔J〕.Clin Pharmacokinet,1994,26:275
［8］Kato T,Nemoto R,Mori H,et al.Arterial chemoembolization with mitomycin C microspheres in the treatment of primary or secondary carcinoma of the kidney,lidney,liver,bone and intrapelvic organs〔J〕.Cancer,1981,48:674
［9］Kondo M,Itani K,Yoshikawa T,et al.Chemoembolization with degradable starch microspheres for liver metastases of colorectal cancer〔J〕.癌与化学疗法，1991，18：535
［10］Wang LQ,Persson BG,Bergqvist L,et al.Rearterialization of liver tumors after various dearterialization procedures〔J〕.J Surg Res,1994,57:454
(收稿日期：1998-02-23；修回日期：1998-07-09)
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