防治肝癌中药作用机理研究概况

时珍国医国药 2000年第3期第11卷 文献综述

作者：杨彦　杜秋霞

单位：杨彦（成都中医药大学1999级研究生，四川 成都　610075）；杜秋霞（四川省劳动卫生职业病防治研究所　610041）

关键词：肝肿瘤/中医药疗法；机理；综述

　　提要　综述了近几年中药在防治肝癌作用机理方面的研究结果。说明中药是通过直接杀伤癌细胞、抑制癌细胞增殖、调节机体免疫功能、阻断诱癌剂致癌及抗突变作用，诱导癌细胞凋亡、分化等环节达到防治目的的，指出中药在肝癌防治方向有一定优势，需进一步研究，提高。

　　中图分类号：R285.5　　文献标识码：B　　文章编号：1008-0805(2000)03-0287-02

　　原发性肝癌(下称肝癌)是恶性程度较高的一类肿瘤，中医药在其防治方面有一定优势。随着医药科技的发展，临床疗效不断提高，药物作用机理研究也呈现出多方向、多层次展开的局面，日益受到人们的重视。现就近年来有关防治肝癌的中药作用机理研究结果作一概述。

　　1　对肝癌细胞的影响

　　1.1　直接杀伤癌细胞：张红等^［1］观察了榄香烯作用下肝癌腹水瘤细胞Hca-F₂₅/CL -16A₃在光镜和电镜下的变化。体外实验发现癌细胞变性环死，膜结构不清，有些仅留下絮状残迹，无明显结构；体内实验中，榄香烯也可使癌组织大片坏死，癌细胞变性，出现大量空泡，亚细胞结构也发生变性、肿胀、有的已形成环层体。高俊峰等^［2］用中药消结灵作用于小鼠实体型肝癌后，其瘤重明显减轻，抑瘤率为40%～70%，并发现在超微病理上能破坏癌细胞的膜系统，使其裂解，并诱导癌细胞内产生大量溶酶体，致使其溶解坏死。王长安等^［3］在电镜下观察到荷肝癌(H₂₂)小鼠用由茜草科植物中提取的抗癌物质CM 36后癌细胞死亡崩解，坏死癌细胞内充斥大小脂肪颗粒，还可见大面积明显退变的癌细胞，其胞浆与异染色质浓缩，线粒体嵴断裂，细胞器形态不完整。王修杰等^［4］用764方(含党参、白花蛇舌草、花粉等)对小鼠肝癌(H₂₂)进行了3次体内抑瘤实验。组织病理学观察发现各组动物肿瘤组织均有不同程度的癌细胞核固缩、片状坏死、出血及炎性细胞浸润，实验组重于对照组。

　　1.2　抑制癌细胞增殖：李忌等^［5］研究了从36种中草药中分离提取的天然二萜类化合物对3种癌细胞(肝癌、肺腺癌、胃腺癌)生长的抑制活性。经筛选发现6种二萜类化合物对3种癌细胞的生长均有抑制作用，其中E₁₈、E₂₁、E₁₃的活性强度大于抗癌药长春碱，且认为决定6种化合物抗肿瘤活性强度的官能因为酯酰化取代基，而与二萜类化合物母核结构的不同无关。吴万垠等^［6］实验发现莪术油能显著降低小鼠肝癌(HepA)细胞核DNA含量，使细胞核面积缩小，同时能提高癌细胞中二倍体细胞的比例及降低超五倍体细胞比例，提示莪术油对小鼠肝癌细胞异常增殖活性的抑制作用可能为其抑制肝癌生长的机理之一。王修杰等^［7］用溴脱氧尿嘧啶(Brdu)体内标记、抗增殖细胞抗原(PCNA)免疫组化染色研究了丹参酮抗小鼠肝癌作用机理，结果小鼠肝癌瘤重减轻，Brdu标记细胞数减少，PCNA表达降低，认为丹参酮抗肝癌机制可能与抑制肿瘤细胞DNA，RNA合成，PCNA表达及DNA多聚酶э活性有关。高鹏华等^［8］证实君子兰生物碱对肝癌小鼠实体瘤的生长有抑制作用，抑瘤率为57.7%。另外，还有复方消瘤丸^［9］、克癌力胶囊^［10］等也有明显的抗肝癌作用。

　　2　阻断诱癌剂致癌及反突变作用

　　陆培新等^［11］用黄曲霉素B₁(AFB₁)作为诱癌剂观察了云芝多糖对肝癌发生的阻断作用，发现喂饲云芝多糖的大鼠不仅生存时间延长，体重增加，白细胞总数增高，肝组织r-GT灶面积缩小，且肝癌发生率亦明显下降(34.38%，11/32，P＜0.05)。王辉云等^{［12，13］}在二乙基亚硝胺(DEN)诱发大鼠肝癌前病变实验中证实，甘草甜素(GL)、绞股兰总甙及当归等中药能显著阻断大鼠肝癌前病变，其中GL的抑癌作用有量效关系，其最低有效量为216.2 mg/kg，最佳效应量为432.4 mg/kg。屠华成等^［14］在大鼠肝癌前病变阻断实验中揭示健脾理气、活血化瘀、清热解毒三类中药均有阻断肝癌前病变的作用，以前者为优，并在此基础上证实健脾理气药能使诱癌过程中过量表达的N-ras基因蛋白表达接近正常^［15］，提示中药能在基因水平逆转大鼠肝癌前病变的发生。吴万垠等^［16］又用HBV转基因小鼠研究了健脾理气方对其肝脏AFB₁－DNA加成物水平的影响，发现HBV转基因小鼠较正常小鼠肠于对AFB₁终致癌物积聚，高峰相加成物水平显著升高(P＜0.01)，24 h相仍维持在较高水平(P＜0.01)，健脾理气方则能显著降低该加成物水平，在24 h相使其降至正常水平(P＜0.05)，说明BHV与AFB₁协同致癌是由于AFB₁致肝损伤，对致癌物清除障碍所致，健脾理气方则能加速清除终致癌物而达到抑制肿瘤发生之目的。

　　3　免疫调节作用

　　在免疫网络各环节上，肿瘤机体均存在不同程度的缺陷与紊乱，一些中药可改善机体免疫状态，激发其抗肿瘤免疫效应，以阻止肿瘤的生长、播散。李震等^［17］在研究自拟补气肿瘤方抗肿瘤作用时，发现能使肝癌小鼠体重增加，肿瘤减小，胸腺、脾脏重量增加，认为能增加小鼠机体免疫力是其抑制肿瘤生长机理之一。李偃等^［18］研究后发现新星1号能增强肝癌小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，而显示了良好的抗癌活性。闫智勇等^［19］报道中药癌肿宁能显著提高荷肝癌(H₂₂)小鼠NK和IL-2活性，增强其抗肿瘤免疫功能而达到抑制肝癌生长之功。另外张少杰等^［20］还报道了扶正抗癌方可使移植性肝癌致大鼠继发性的免疫缺陷—红细胞免疫缺陷得到恢复。

　　4　诱导肝癌细胞凋亡

　　日本学者^［21］报道小柴胡汤能防治肝癌，其机理认为是能使癌前病变结节内增殖活跃的细胞凋亡；对在临床上没有捕捉到的微小癌变，通过诱导癌细胞凋亡或使癌细胞停滞于静止期，而延缓其向癌的发展。王篷等^［22］采用末端转移酶标记法对20例经保尔佳治疗的肝癌患者术后病理切片进行检测，计算凋亡指数，与未治疗组相比，能明显促进肝癌细胞凋亡，且病理分级愈高愈能促进肝癌细胞凋亡，推测此乃保尔佳抗肝癌机理之一。李杰等^［23］研究了肝康冲剂提取物对肝癌细胞凋亡的诱导，发现能阻断人肝癌细胞G。/G1期细胞进入S期，诱导细胞发生凋亡，并观察到6 h后部分细胞核开始固缩，染色质浓集，8 h细胞形态不规则，24 h有凋亡小体形成。

　　5　对环核苷酸的影响

　　环腺苷酸 cAMP 和环鸟苷酸 cGMP 是生物细胞增殖和分化的重要调控物质。肿瘤细胞失去正常生长的调控功能与肿瘤细胞中cAMP 和 cGMP 的含量变化密切相关。因此通过调节二者含量可达到促进癌细胞分化、逆转之目的。张英华等^［24］研究发现小鼠腹水型肝癌细胞的 cAMP 和 cAMP/cGMP 的值明显低于正常小鼠，经斑蝥酸钠治疗后的荷瘤小鼠癌细胞 cAMP 和 cAMP/cGMP 之值均高于未经治疗的荷瘤小鼠；同时测得癌细胞 cAMP-磷酸二酯酶(低Km)明显下降，认为斑蝥酸钠的抗癌作用可能与降低 cAMP-磷酸二酯酶活性从而提高癌细胞的 cAMP 有关。吕桂芝等^［25］应用复方龙葵注射液(含龙葵、蛇莓、白英、当归、丹参、郁金等)连续8 d 作用于小鼠肝癌(H₂₂)，发现对癌细胞的增殖有明显抑制作用，同时观测到细胞膜表面上的磷酸二酯酶和Na^＋-K^＋－ATP酶的洛性明显下降，提示该药具有抗癌作用，其机理可能是通过抑制细胞膜表面的磷酸二酯酶和Na^＋－K^＋－ATP酶活性，细胞内 cAMP 的分解受到阻碍，从而使细胞内 cAMP 水平升高，调控细胞的增殖与分化。李震等^［17］也发现自拟补气养血方能使荷瘤小鼠血浆中 cAMP 降低，cAMP 则变化不大，从而 cAMP/cGMP 之值显著增加，达到调控癌细胞增殖与分化之功。

　　目前已知肝癌是多因素、多频骤、多基因、多突变共同作用的结果，其防治也由重治疗轻预防、重临床轻科研向防、治、研相结合的方向发展。从以上也可以看出中药即是通过多个环节来达到防治肝作用的，并显示出了强大生命力，但这些研究尚属初步，有些甚至只是对一些方药的验证，缺乏广度与深度。如何将临床与科研更好地统一起来，利用现代科技手段，加强中药质量标准、制备工艺及有效物质的分离提取研究将是今后工作的一个主要方向。

　　作者简介：杨　彦(1970-)，男(汉族)，甘肃省礼县人，现成都中医药大学博士生，主要从事肝病、肾脏病的中西医结合临床研究.

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收稿日期：1999-11-18

　　修订日期：1999-12-23