三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌的临床研究
实用医学杂志1999年第15卷第5期
右江民族医学院附属医院(533000)浦涧 农乐根
摘 要 目的:对三苯氧胺辅助治疗进展期胃癌进行临床观察。方法:予三苯氧胺联合化疗药治疗雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)阳性的进展期胃癌病人48例,观察其男性女性化性格、生存期、T淋巴细胞亚群变化。结果:研究组男性女性化性格得到改善,1~3年生存率提高,化疗后3周外周血CD+3、CD+4、CD+8细胞及CD+4/CD+8比值与对照组比较有显著性差异。结论:认为三苯氧胺在ER、PgR阳性的进展期胃癌具有较大的应用价值。
关键词:胃肿瘤 他莫昔芬 受体,雌激素
近二十年来,进展期胃癌的5年生存期仍徘徊不前。自1983年发现胃癌存在雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR)以来,三苯氧胺(TAM)已被国外学者应用于治疗这类病人。1994年1月开始,我们先后对48例ER、PgR阳性的进展期胃癌术后病人予以TAM辅助化疗药进行联合治疗的研究,报道如下。
1 材料与方法
1.1 对象 为1994年1月~1996年1月住院胃癌病人,分为两组。研究组48例,男28例,女20例,年龄25~67岁;对照组42例,男19例,女23例,年龄24~69岁。所有病人经D2或D3胃癌根治术,病理及免疫检测为ER、PgR阳性进展期胃癌。
1.2 ER、PgR检测 胃癌标本经10%福尔马林固定后,常规石蜡包埋切片,除HE染色外,另切5μm厚切片经微波处理抗原修复后,分别作ER、PgR免疫组化ABC法染色,试剂为DAKO公司即用型产品。细胞核含棕黄色颗粒为阳性细胞。
1.3 外周血T淋巴细胞亚群测定 采用McAb-APAAP法,试剂盒由中国军事医学科学院生物制剂发展中心提供。按说明书操作,分离单个核细胞涂片、染色和镜检,测定CD+3、CD+4、CD+8细胞的百分值,计算CD+4/CD+8比值。
1.4 治疗方法 术后3周开始,研究组予TAM20mg,每日3次,连续3个月以上,同时加氟尿嘧啶(5-FU)+顺氯氨铂(DDP)+丝裂霉素C(MMC)方案化疗2个疗程;对照组单纯予5-FU+DDP +MMC方案化疗2个疗程。疗程开始及化疗1个疗程结束后3周分别抽血检测外周血T淋巴细胞亚群。1.5 临床判定及随访 观察男性病人肤色、毛发、体态、性格变化。随访病人6、12、24、36及36个月以上生存情况。
2 结果
2.1 研究组男性临床疗效,见表1。对照组男性除有9例(21.90%)体重增加外,女性化性格无改善;而研究组有1项或1项以上改变达23例,占82.14%。说明TAM能改善男性ER、PgR阳性进展期胃癌病人的女性化特征。
表1 研究组28例男性女性化性格改变率
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例数 |
发生率(%) |
肤色加深 |
6 |
21.4 |
汗毛增多 |
20 |
71.4 |
皮肤粗糙 |
14 |
50.0 |
声音宏亮 |
9 |
32.1 |
2.2 生存期,见表2。对照组以术后1年死亡率最高,而研究组以术后2年死亡率最高。两组比较6个月、2年、3年生存期均有显著性差异,1年生存期有高度显著性差异,而3年以上生存期则无显著性差异。表明TAM可减少进展期胃癌病人术后1年内复发率,提高1~3年生存率,而对3年以上生存期则无明显影响。
表2 两组生存率比较(%)
|
n |
6月 |
12月 |
24月 |
36月 |
>36月 |
研究组 |
48 |
45(93.7) |
40(83.3) |
30(62.5) |
26(54.6) |
13(27.1) |
对照组 |
42 |
33(78.5) |
23(54.2) |
17(40.5) |
14(33.3) |
11(26.2) |
P值 |
|
<0.05 |
<0.01 |
<0.05 |
<0.05 |
>0.05 |
2.3 T淋巴细胞亚群变化,见表3、4。比较CD+3、CD+4、CD+8及CD+4/CD+8比值,研究组治疗前后差异无显著性意义(P>0.05);对照组治疗前后差异有极显著性意义(P<0.01)。表明TAM可减轻化疗药对免疫系统的影响。
表3 两组治疗前T淋巴细胞亚群的比较(珔x±s)
|
n |
CD+3(%) |
CD+4(%) |
CD+8(%) |
CD+4/CD+8 |
研究组 |
48 |
62.11±7.79 |
40.12±6.92 |
33.51±7.98 |
1.16±0.25 |
对照组 |
42 |
63.09±6.56 |
41.82±7.02 |
33.04±7.11 |
1.18±0.26 |
P值 |
|
>0.05 |
>0.05 |
>0.05 |
>0.05 |
表4 两组治疗后T淋巴细胞亚群的比较(珔x±s)
|
n |
CD+3(%) |
CD+4(%) |
CD+8(%) |
CD+4/CD+8 |
研究组 |
48 |
60.88±6.82 |
39.58±6.56 |
35.12±7.03 |
1.10±0.22 |
对照组 |
42 |
57.61±7.51 |
37.16±6.91 |
37.80±7.57 |
0.98±0.19 |
P值 |
|
<0.05 |
<0.05 |
<0.05 |
<0.01 |
3 讨论
tAM是一种雌激素受体拮抗剂,早在70年代就被广泛应用于治疗乳腺癌。1983年,Tokumaga等首次报道胃癌ER、PgR阳性多见于BorrmannⅣ型,并推断其可能为雌激素依赖性肿瘤。然而,TAM成为此类进展期胃癌必须的辅助治疗制剂,国内尚需有更多的临床资料。
我们的初步研究表明,口服TAM后,能改善男性病人女性化特征,使其肤色变深、汗毛增加、皮肤粗糙、声音宏亮。这与TAM竞争性结合雌激素受体而产生抗雌激素作用有关。本组男性病人术前绝大多数均有较明显的女性化特征,皮肤细腻、汗毛稀少、缺少粗犷的男性性格,说明ER、PgR阳性的进展期胃癌病人体内有较高的雌激素水平。
本研究表明,予TAM联合治疗可显著提高ER、PgR阳性进展期胃癌病人的6个月,1年、2年及3年生存期,延长其复发时间,但对3年以上生存期则无明显影响。TAM联合治疗可延长ER、PgR阳性进展期胃癌病人的复发时间,与TAM通过竞争性结合ER来抑制雌激素刺激肿瘤生长而产生抗癌作用有关。黑色素瘤体外细胞培养表明,TAM可协同DDP及VP16的抗癌作用[1],在胃癌可能存在同样的机制,此也可能是研究组较对照组疗效佳的因素之一。此外,TAM对Ca2+有双重调节作用,而Ca2+浓度的稳定对维持细胞正常生理生化代谢活动、细胞生长、基因表达、调节和诱导细胞凋亡具有重要的作用,当细胞内Ca2+下调时,可促进肿瘤发生[2]。研究组3年以上生存率不能提高与多因素有关。Adachi等[3]认为胃癌病人术后生存时间受肿瘤大小、转移淋巴结数量、淋巴结切除范围的影响。据文献报道,胃癌组织存在P53过表达[4,5]。P53突变是许多癌症的一个独立不良预后因子。胃癌P53基因突变、P53聚积与P53抗体产生可能对TAM抗拒。TAM的抗拒性产生也可能是多药耐药性基因表达增加的结果。当肿瘤细胞产生抗拒TAM时,其对DDP的协同抗肿瘤作用可能消失。
胃癌术后病人近期内免疫还处抑制状态。本研究表明,化疗可增强抑制其免疫状态或破坏其免疫系统。而病人的免疫状态与其预后关系密切,故我们认为多个疗程的化疗对病人是无益的。本研究还表明,TAM可减少化疗药抑制ER、PgR阳性的进展期胃癌术后病人的免疫状态。这可能与TAM的抗肿瘤作用,雄激素作用增强,TAM的协同DDP抗肿瘤等,使免疫系统得到较快恢复有关。然而,研究组的3年以上生存率并未提高,且术后2年死亡率迅速提高,提示胃癌根治术2年后病人免疫状态可能呈进行性衰退。尽管如此,对ER、PgR阳性的进展期胃癌,TAM辅助治疗仍有其实际意义。
参考文献(略)