高剂量EEP方案治疗晚期胃癌39例报告
江苏医药 2000年第1期第26卷 经验交流
作者:乐翔 薛美玲 孙桂兰 王岚
单位:乐翔(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科); 薛美玲(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科); 孙桂兰(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科); 王岚(210008南京市鼓楼医院肿瘤内科)
以鬼臼乙叉甙(Etopside,Vp-16)、阿霉素(Doxorubicin,ADM)和顺铂(Cisplatin,PDD)组成的EAP方案是迄今为止治疗晚期胃癌疗效最高的方案,但由于该方案骨髓抑制严重,限制了其应用。我院自1994年1月至1998年12月应用高剂量EEP(Vp-16,EPI,PDD)方案,G-CSF支持治疗晚期胃癌,现报告如下。
一、材料与方法
1.病例选择:病例入选标准为年龄18~75岁,病理学诊断为胃癌,TNM分期为Ⅲb和Ⅳ,未行手术或仅行姑息性减瘤手术,且有可测量病灶,KPS≥50’,心肺肝肾功能基本正常,白细胞≥4.0×109/L和血小板≥80.0×109/L的初治病人,患者本人同意参加临床试验。排除标准是哺乳和妊娠期妇女以及试验治疗阶段使用EEP方案以外的化疗方案患者。
2.化疗方案:Vp-16 140mg/m2d1-4,EPI 80mg/m2d1或40mg/m2d1-2PDD 35mg/m2d1-3,21天为一治疗周期,每例至少连续完成2周期化疗。伴有恶性腹水患者,静脉化疗前24~48小时抽尽腹水,注入含有80mg/m2PDD40~45℃生理盐水2000ml,腹腔内保留4小时后再引出。
3.辅助治疗:恩丹烯酮或康泉与地塞米松结合预防化疗引起的呕吐。第一治疗周期白细胞下降到<1.0×109/L以下用G-CSF治疗,第一治疗周期白细胞下降到≤2.0×109/L的病例在第二治疗周期化疗末次用药48小时后用G-CSF防治白细胞下降。G-CSF2.5~3μg/kg,皮下注射,每日一次,直至连续两次白细胞升至10.0109/L以上。化疗期间血小板下降至<25109/L以下者可输注血小板10单位,隔日一次,并同服强的松20mg,每日一次,直至血小板升至>50109/L以上。Hb低于80g/L可输新鲜血400ml。
4.疗效评价:根据WHO制定4级客观疗效标准(CR.PR.SD PD),5度毒性分级标准(0、1、2、3、4度)和KPS积分评价总反应率RR(CR+PR),化疗毒性和体力状况。
二、结果
39例病人符合入组标准接受高剂量EEP方案化疗,共完成115个治疗周期,36例完成2周期治疗,可进行疗效毒性等综合评价,其中20例完成了4周期治疗,每例平均3.1个周期。另3例因经济原因未完成2周期治疗退出临床试验。36例病例中位年龄51岁(18~72岁),男27例、女9例,Ⅲb 9例,Ⅳ27例,未手术25例,姑息性减瘤手术11例,中分化腺癌13例,低分化腺癌11例,粘液腺癌10例,印戒细胞癌2例。KPS 50’19例,60’10例,70’6例,80’1例,36例中伴有恶性腹水16例。
1.临床疗效:在完成2周期EEP方案化疗的36例中,CR4例,PR20 ,SD6例,PD6例,RR(CR+PR)66.6%,16例行腹腔大容量化疗病人中,腹水CR9例,PR4例,SD2例,PD1例,腹水RR81.3%,其它影响疗效因素分析见表1。
表1 EEP方案疗效及主要影响疗效的因素分析
影响因素 |
n |
疗 效 (例数) |
RR(CR+PR)% |
CR |
PR |
SD |
PD |
临床分期 |
Ⅲb |
9 |
2 |
6 |
1 |
0 |
88.8* |
Ⅳ |
27 |
2 |
14 |
5 |
6 |
55.5 |
姑息性减瘤术 |
未手术 |
25 |
2 |
13 |
4 |
6 |
60.0* |
已手术 |
11 |
2 |
7 |
2 |
0 |
81.8 |
病理类型 |
中分化腺癌 |
13 |
1 |
9 |
2 |
1 |
76.9 |
低分化腺癌 |
11 |
2 |
6 |
1 |
2 |
72.7 |
粘液腺癌 |
10 |
1 |
5 |
3 |
1 |
60.0 |
印戎细胞癌 |
2 |
0 |
0 |
0 |
2 |
0.0 |
恶性腹水 |
伴恶性腹水 |
16 |
1 |
6 |
3 |
6 |
43.7* |
无恶性腹水 |
20 |
3 |
14 |
3 |
0 |
85.0 |
KPS |
≤50 |
19 |
1 |
8 |
4 |
6 |
47.3* |
≥60 |
17 |
3 |
12 |
2 |
0 |
85.0 |
*P<0.01
2.缓解期及生存期:22例化疗有效病例中,中位缓解期10个月,其中姑息性减瘤手术病例13个月,未手术病例8个月,全组中位生存期13个月,化疗有效者18个月,化疗无效者4.5个月,姑息性减瘤手术且化疗有效者达21个月,获CR4例,有3例已分别无瘤生存56个月,27个月和25个月。目前仍存活;另1例死于11个月后腹腔广泛转移复发。
3.毒性反应:第1化疗周期白细胞减少3~4度达88.8%,白细胞降至最低点的中位时间为化疗开始后第10天,第2周期采用G-CSF防治白细胞减少,3~4度白细胞减少为38.8%。第1和第2周期3~4度血小板减少分别为41.6%和55.5%,血小板降至最低点中位时间为化疗开始后第12天。由于采用G-CSF和输注血小板,36例病人按期完成2周期化疗。其中6例65岁以上老年病例心电图出现T波改变和S-T段轻度下移,大部分病人均有2~3度脱发,7例出现2~3度呕吐,10例出现2~3度便秘,这些毒性作用经对症治疗和化疗停药后均可逐步恢复。
4.体力状况(KPS):化疗有效者化疗后KPS提高者95.4%(22/24),下降4.6%(2/24),化疗无效者化疗后KPS提高者仅16.6%(2/12),下降83.4%(10/12),有显著性差异(P<0.01)。
三、讨论
晚期胃癌预后极差,中位生存期仅3~6个月。有实验证明Vp-16,ADM和PDD之间有协同抗癌作用。1993年,日本Suzuki等首次报道使用大剂量EAP方案加用自体骨髓移植、G-CSF、输注血小板、输血和静脉营养等综合疗法治疗10例晚期胃癌,9例可评价病例中8例PR,RR89%。
与ADM相比,EPI在相同剂量时,与ADM有相同的抗癌活性,而血液毒性小20%,非血液毒性小35%,心脏毒性小44%。本试验用EPI取代ADM的EEP方案其平均相对剂量强度(RDI)是PreusserEAP方案的1.62倍,是SuzukiEAP方案的0.71倍,取得了66.6%RR,中位生存期13个月,这说明适当提高药物剂量,可提高近期客观疗效和延长生存期。本试验中Ⅲb,姑息性减瘤术和KPS≥60’三组RR分别为88.8%,81.8%和88.2%,伴有恶性腹水组的病人尽管腹水的RR达88.1%,但综合评价RR仅43.7%,印戒细胞癌化疗无效。以上资料提示,选择肿瘤负荷小,KPS积分高的初治期胃癌实施高剂量EEP方案可进一步提高疗效。
本组EEP方案使3~4度白细胞减少达88.8%,3~4度血小板减少达55.5%,说明该剂量下骨髓造血功能仅属严重抑制而非完全毁损,在无骨髓或外周血干细胞移植的情况下,通过G-CSF保护,适当输注血小板和输血等支持治疗,病人完全可以按期完成化疗。但该方案治疗费用较高,临床使用受到一定限制。■