胃癌¹³¹I-MG7瘤内注射药代动力学及辐射剂量估算(附二例报告)

中华核医学杂志 1998年第1期第0卷 临床与实验研究

作者：张裕民 邓敬兰 彭勇 秦云才 杨思齐

单位：710032 西安,第四军医大学西京医院核医学科(张裕民、邓敬兰)；解放军第88医院(彭勇、秦云才、杨思齐)

　　目前临床上胃癌的治疗主要为手术切除辅以化疗,但对那些丧失手术时机的患者,放射免疫治疗不失为一种可选择的方法。但标记抗体静脉给药有以下限制:①肿瘤浓聚量低;②毒性反应大,特别是血液毒性;③人抗鼠抗体反应^〔1〕。为克服以上不足,提高肿瘤/组织放射性比,本研究用胃镜下瘤内注射¹³¹I标记抗胃癌单克隆抗体^〔2〕,对2例患者进行了标记抗体的分布、药代动力学及肿瘤和器官的吸收剂量研究,现将结果报道如下。

　　资料与方法

　　1. 对象。2例手术不能切除的胃癌患者,均为男性,年龄分别为70岁和46岁。病理类型均为腺癌。

　　2. 抗体。抗胃癌膜抗原鼠单克隆抗体MG7由本院消化内科提供,属IgG1亚类,分子量约1.5×10⁵。无菌、无热原试验合格。抗体用高效碘标法进行¹³¹I(中国原子能科学研究院产品)标记^〔3〕,标记率＞90%,给药前无需纯化。比活度314.5～573.5MBq/mg,用过量抗原阳性肿瘤细胞检测^〔4〕,免疫活性无明显降低。

　　3. 给药。给药方式经医院药事委员会批准并得到患者书面许可。给药前1天及给药后10天内给予患者口服过氯酸钾1g/d及NaI 60mg/d,以减少甲状腺及正常胃粘膜对放射性碘的摄取。瘤内注射(TISI):将刚标记的555MBq抗体用生理盐水稀释至10ml,在纤维胃镜直视下分5～6个点，沿肿瘤边缘向心性注射至肿瘤内。111MBq游离¹³¹I用同法注射另一患者作对照。注射后向胃腔内灌入50ml生理盐水以洗脱漏出的标记抗体。注射剂量为注射前放射性减去残留在容器、注射器及灌洗液中的放射性。

　　4. 显像及药代动力学。注射后30分钟、4和12小时做系列前位和后位全身显像及局部静态显像(方探头大视野γ相机,配高能准直器),以后每天重复显像直至体内探测不到放射性。显像的扫描长度、探头距体表距离、预置采集时间均恒定。显像资料存入计算机，以获得肿瘤和器官的定量信息,依此计算吸收剂量。按相同时间点收集血、全尿及粪便标本。标本均用γ计数仪测量,以占注射剂量的百分比(%ID)作为药代动力学参数。

　　5. 辐射吸收剂量。参照Siegel等^〔5～7〕方法。为划出正常器官和肿瘤的ROI,瘤内注射后72小时,给患者静脉注射370MBq ^99m TcO^-₄,10分钟后在140keV和364keV处分别采集全身及局部图像,以140keV图像划出正常器官(包括正常胃的ROI),以364keV图像划出肿瘤的ROI,并以此勾划出其他时间点的ROI。计算出主要器官和组织ROI内的前位后位几何平均计数。获得时间-放射性曲线,求出有效半衰期和曲线下面积(即累积活度MBq-h)。参照文献〔8〕求得肿瘤和器官的辐射吸收剂量。正常器官受到的来自肿瘤内放射性辐射的s值以胃的s值代替。骨髓吸收剂量用血样法^〔9〕和骶骨显像法计算。“全身”放射性按总放射性减去主要浓聚器官内放射性后的剩余放射性计算^〔10〕。肿瘤体积和重量根据胃镜和显像情况估算。

附表 2例胃癌患者瘤内注射¹³¹I-MG7后器官(组织)吸收剂量(mGy/MBq)

　　结果与讨论

　　肿瘤内注射后,2例患者的放射性分布有所不同。注药4小时内放射性主要滞留在肿瘤、胃腔及肠腔内。4小时后1例患者胃腔内放射性迁移至肠腔,并很快经粪便排泄,整个研究过程中,血中放射性始终低于10%ID,至144小时尿中的累积放射性仅为9%ID。然而便中48小时内排出高达31%ID。至144小时,全身显像见绝大部分放射性存留于肿瘤部位。另1例瘤内注射后,放射性吸收入血,并逐渐分布到“全身”,血中放射性4小时达高峰,为20%ID。尿中累积排出量为36%ID,粪便中无明显放射性排泄。除肿瘤内滞留放射性外,脊柱和骶骨骨髓内也有长时间的放射性浓聚,且与血中放射性不平行。注射游离¹³¹I患者的早期分布与后者相似,但放射性很快进入肠道和血液,经尿便排除。2例患者的肿瘤重量约为100g和60g,注药后,肿瘤处累积活度分别为7.21和5.62MBq-h/MBq,吸收剂量分别为29.14和20.68mGy/MBq。其他器官或组织的吸收剂量见附表。

　　瘤内注射后随访4个月未见胃出血和过敏反应。外周血白细胞计数、肝肾功能未见异常。

　　从生物分布看,瘤内注射肿瘤部位积存的标记抗体量较多。注射后24小时瘤内放射性有两种去向,一是进入血循环分布到全身,二是直接进入肠腔经粪便排泄,这与肿瘤的病理类型、坏死程度和血管形成有关。1例有菜花样严重坏死,标记抗体易于漏出,甚至随坏死组织一起脱落进入肠腔,加之注射部位血管形成差,吸收入血少,故表现为粪便排泄型。另1例情况则相反,溃疡周围隆起部位无明显坏死,血管形成丰富,标记抗体吸收入血后分布全身,随尿排泄。肿瘤部位的缓慢清除表示标记抗体与肿瘤组织呈特异结合,而注射游离碘的对照病例无缓慢清除的表现。

　　不管何种排泄类型占主导,尿便中排泄量总和却很接近。以粪便排泄为主的可给予适当的缓泻剂,以缩短肠道通过时间,减少对肠道的辐射剂量。

　　组织和器官受到的辐射剂量与药物的生物分布和药代动力学直接相关。本研究中肿瘤的辐射剂量高于正常组织器官(即治疗比值)。因采用多点浸润注射,故放射性在肿瘤内的分布均匀,这与静脉和腹腔给药有所不同^〔5,10〕。正常组织所受辐射剂量要低于常规静脉给药,但肿瘤邻近器官,特别是正常胃组织,受到来自肿瘤的穿透性辐射,而用纯β放射性核素,如⁹⁰Y可避免这种辐射。

　　测定活体器官ROI内的放射性,尽管采用了前后位几何均值的方法,但仍不能完全消除组织重叠所致的影响。肿瘤放免治疗大多是晚期患者,病理情况复杂,在治疗时应综合考虑。对需减少肠道辐射且排便减少者,必要时可考虑灌肠。而骨髓内放射性持续浓聚,且与血液中放射性水平不平行者,不能完全用网状内皮系统摄取解释(高于肝脾内放射性),用骶骨显像法估算骨髓的辐射剂量更为合适。

　　本课题获国家自然科学基金资助(基金编号39370221)

　　参 考 文 献

　　1Larson SM, Divgi CR, Scott, A, et al. current status of radioimmunotherapy. Nucl Med Biol,1994, 21:785-792.

　　2邓敬兰, 周润所, 张裕民, 等. ¹³¹ I-抗胃癌单抗在胃癌患者体内的动态分布观察.中华核医学杂志, 1997, 17:114-115.

　　3张裕民, 陈志南, 邓敬兰, 等.抗肝癌单克隆抗体高效碘标法及其产物的特性评估.中华核医学杂志, 1996, 16:95-97.

　　4Lindmo T, Boven E, Cuttitta F, et al. determination of the immunoreactive fraction of radiolabeled monoclonal antibodies by linear extrapolation to binding at infinite antigen excess. J immunol Meth,1984, 72:77-89.

　　5Siegel JA, Pawlyk DA, Lee RE, et al. Tumour, red marrow and organ dosimetry for ¹³¹ i-labeled

　　anti-carcinoembryomic antigen monoclonal antibody. Cancer Res, 1990, 50:1039-1042s.

　　6Siegel JA, Lee RE, Pawlyk DA, et al. Sacral scintigraphy for bone marrow dosimetry in

　　radioimmunotherapy. Nucl Med Biol, 1989, 16:553-559.

　　7Siegel JA, Lee RE, Pawlyk DA, et al. Red marrow dosimetry in radiolabeled monoclonal antibody

　　therapy: a new approach using the sacrum. J Nucl Med, 1988, 29:858.

　　8Snyder WS, Ford MR, Warner GG, et al. “S” absorbed dose per unit cumulated activity for

　　selected radionuclides and organs. In: MIRD pamphlet No.

　　11. New York: Society of Nuclear Medicine, 1975, 5-10.9Bigler RE, Zanzonico PB, Leonard R,

　　et al. Bone marrow dosimetry for monoclonal antibody therapy. In: Proceedings of the fourth

　　international Radiopharmaceutical Dosimetry Symposium. Oak Ridge, TN: Oak Ridge Associated

　　universities, 1986. 535-544. 10Larson SM, Carrasqullo JA, Colcher DC, et al. Estimates of radiation

　　absorbed dose for intraperitoneally administered ¹³¹I radiolabeled B72.3 monoclonal antibody in patients

　　with peritoneal carcinomatoses. J Nucl Med, 1991, 32: 1661-1167.

（收稿：1997-02-28 修回：1997-07-29）