紫杉醇治疗食管癌疗效分析
癌症 1999年第3期第18卷 临床研究
作者：李醒亚 申淑景 王瑞林 樊青霞
单位：李醒亚 王瑞林 樊青霞（河南医科大学第一附属医院肿瘤科(郑州，450052)）；申淑景（河南省肿瘤医院内科）
关键词：食管癌；紫杉醇；药物治疗
【摘要】目的：观察国产紫杉醇(紫素，TAX)单药、与顺铂和5－氟尿嘧啶联合治疗食管癌的疗效。方法：用从我国红豆杉中提取的TAX治疗Ⅲ、Ⅳ期食管癌。单药治疗食管癌：TAX150～175mg/m2，静滴3小时，每3周一次，共2周期。TAX/DDP/5－FU联合化疗：TAX135mg/m2，iv；DDP每天25mg/m2，第1～3天静滴；5－FU每天500～750mg/m2，第1～5天静滴。同期内用DDP/5－FU方案：DDP每天25mg/m2，第1～3天静滴，5－FU每天500～750mg/m2，第1～5天静滴。联合化疗每28天重复为一周期，2～3周期为一疗程。结果：紫杉醇单药化疗有效率33.3％(3/9)；TAX/DDP/5－FU治疗30例食管癌的有效率为77％(23/30)；DDP/5－FU治疗食管癌45例，有效率为53％(24/45)。前一联合方案的总有效率高于后者(P＜0.05)，不良反应也较后者重，但大多数患者能耐受。结论：紫杉醇是治疗食管癌的有效单药，与DDP/5－FU方案联用能明显提高疗效。
中图号：R730.53 文献标识码：A 文章编号：1000－467X(1999)03－0327－03
Paclitaxel in the treatment of esophageal carcinoma
LI Xing－ya1, SHEN Shu－jing2, WANG Rui－lin1, et al
1.Oncology Department of the First Teaching Hospial of Henan Medical University,
Zhengzhou 450052,China
2.Medicine Department of the Henan Provincial Cancer Hospital,China
【Abstract】Objective：To study the effect and toxicity of China－made paclitaxel in the treatment of esophageal cancer.Methods：In monotherapy,paclitaxel(TAX)was given to patients with esophageal cancer in a does of 150～175 mg/m2 per 3 weeks and one course consisted of 2 cycles. In combination regiments,thirty patients received paclitaxel 135 mg/m2 by 3－hour infusion on day1;cisplatin (DDP) 25 mg/m2 daily on days 1 through 3, and 5－fluorouracil(5－FU) at dose 500～750 mg/m2 daily on days 1 through 5. At the same time,45 patients with esophageal cancer received cisplatin 25 mg/m2 daily on days 1 through 3, and 5－fluorouracil at dose 500～750mg/m2 daily days 1 through 5. Treatment was recycled evevry 28 days and one course consisted of 2～3 cycles.Results：Three of nine esophageal cancer patients in monotherapy showed PR. The response rate of 30 esophageal cancer treated by TAX/DDP/5－FU was 77％ (23/30),much higher than that of 45 patients treated by DDP/5－FU (P＜0.05).The adverse effects of TAX/DDP/5－FU were more common and more severe than DDP/5－FU group.Conclusion：China－made paclitaxel is effective in treating advanced esophageal cancer.The effectiveness of DDP/5－FU was enhanced significantly when paclitaxel was combined.The toxic effects were tolerable to most of the patients.
Key words：Paclitaxel；Esophageal neoplasm;Drug therapy
紫杉醇是一种新型的天然抗癌药物，在癌细胞分裂时能与细胞微管蛋白结合，促使微管的稳定与聚合，阻断细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤生长。自1995年以来，我们用国产紫杉醇(紫素)治疗Ⅲ、Ⅳ期食管癌39例(单药9例，联合化疗30例)。同一时期内用顺铂/5－氟尿嘧啶治疗Ⅲ、Ⅳ期食管癌45例，现总结如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择
84例均为经内镜活检、病理学检查确诊的食管癌患者，因肿瘤外侵严重、已发生转移等而不能手术切除。所有患者肝、肾功能及周围血象正常，近1个月内未作过化疗、放疗。KPS评分在60分以上，预计生存3个月以上并有可观察指标的住院病人。临床分期均为Ⅲ～Ⅳ期，TAX单药化疗组均为初治食管鳞癌患者，TAX联合化疗组中有4例为放化疗后局部复发或/和远处转移，2例经DDP/5－FU联合化疗2～3周期未缓解。DDP/5－FU联合化疗组有3例为复治患者。TAX单药治疗、TAX联合及DDP/5－FU化疗3组患者的基本情况见表1，联合化疗两组患者基本情况具有可比性。
表1 3组食管癌患者基本临床情况
| 项目 |
TAX组 |
TAX/DDP/5－FU组 |
DDP/5－FU组 |
| 例数 |
9 |
30 |
45 |
| 性别(男/女) |
6/3 |
23/7 |
31/14 |
| 中数年龄(岁) |
54(41－67) |
56(39－68) |
59(31－72) |
| KPS计分 |
70－90 |
60－90 |
60－90 |
| 病理类型：鳞癌 |
9 |
29 |
42 |
| 腺癌 |
0 |
1 |
3 |
| 病变长度：≤5cm |
2 |
12 |
20 |
| ＞5cm |
7 |
18 |
25 |
| 病变部位：颈段 |
2 |
4 |
13 |
| 胸段 |
7 |
16 |
32 |
| 远处转移 |
1 |
8 |
3 |
| 初治/复治 |
9/0 |
24/6 |
42/3 |
1.2 药物来源
由中国医学科学医院药物研究所研制，北京协和药厂生产的浓缩注射液，商品名紫素，每瓶30mg/5ml(6mg/ml)，在2～8℃低温条件下保存备用。
1.3化疗方案和给药方法
单药化疗：紫杉醇150～175mg/m2，静滴3，小时，每3周1次，共化疗2周期。
联合化疗
(1)TAX/DDP/5－FU方案：TAX135mg/m2，iv，第1天，静滴3小时；DDP每天25mg/m2，第1～3天静滴；5FU每天500～750mg/m2，第1～5天静滴。每28天重复为一周期，2～3周期为一疗程。
紫杉醇均采用高分子聚乙烯输血器输注，用药前12小时、6小时各肌注地塞米松5mg，用药前30分钟肌注苯海拉明20mg，并静脉推注西米替丁300mg。静滴紫杉醇期间，密切观察呼吸、心律和血压。保证能及时发现Ⅰ型过敏反应并预以处理。
(2)DDP/5－FU方案：DDP每天25mg/m2，第1～3天静滴；5－FU每天500～750mg/m2，第1～5天静滴。每28天重复为一周期。1.4 疗效和毒性反应的评价
按UICC及卫生部规定的近期疗效标准分为CR，PR，PD进行评定，以(CR＋PR)为有效。完全缓解(CR)：X线食管钡餐造影X线征消失，基本恢复正常。体检无肿瘤存在征象，超过一个月；部分缓解(PR)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小50％以上，无新病灶出现，持续超过一个月；稳定(SD)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤缩小不足50％，肿瘤增大不足25％，持续超过1个月；进展(PD)：X线食管钡餐造影及体检可测量肿瘤增大25％以上或有新病灶出现。按WHO抗癌药物毒性反应分度(Ⅰ～Ⅳ度)评价毒性反应。
2 结果
2.1 疗效
3组中所有患者均可评价近期疗效和不良反应，紫杉醇单药治疗9例，均化疗2个周期，其中有3例获部分缓解，有效率为33％。TAX/DDP/5－FU方案治疗2周期的有24例，其余6例化疗3周期，30例患者的有效率为77％(23/30)。DDP/5－RU化疗2周期的有32例，其余13例化疗3周期，45例患者有效率为53％(24/45)。前一联合化疗方案的有效率显著高于后者，差异有统计学显著性，(P＜0.05)。两组的完全缓解率分别为27％和13％，前者是后者的两倍，但经统计学处理，差异无显著性。各组疗效见表2。绝大多数患者化疗结束3～4周后即开始60Gy左右的放射治疗，个别患者化疗后又手术或接受选择性动脉灌注化疗，因此全身化疗的缓解期无法统计。多数患者的随访期较短，目前不能统计这些患者化—放疗后的缓解期和长期生存率。1例经TAX/DDP/5－FU化疗2周期后外照射60Gy的鳞癌患者，目前已无病生存30多个月。
表2 两组联合化疗患者疗效比较(例)
| 组别 |
例数 |
CR |
PR |
SD |
PDI |
有效率％ |
| TAX/DDP/5－FU |
30 |
8 |
15 |
6 |
1 |
77 |
| DDP/5－FU |
45 |
6 |
18 |
13 |
8 |
53 |
| 合计 |
75 |
16 |
31 |
19 |
9 |
63 |
两组有效率较χ2=4.18,P＜0.052.2 毒副反应
3组患者在化疗过程中出现的毒副反应见表3。与单用紫杉醇相比，联合化疗的不良反应发生率高且严重，特别是联用顺铂而使消化道反应明显。所有用紫杉醇(单用或联合使用)都无例外地发生不同程度的脱发，肢端麻木和肌肉关节痛为紫杉醇所特有。神经症状经维生素B1、甲基维生素B12治疗后多数很快消失，非甾体类抗炎药治疗紫杉醇引起的肌肉关节痛有较好的疗效。与DDP/5－FU方案相比，紫杉醇联合化疗组的骨髓抑制较重，Ⅲ、Ⅳ级白细胞减少的发生率高于对照组(P＜0.05)，血小板减少发生率也明显高于对照组(P＜0.01)，差异有显著性。TAX/DDP/5－FU组的1例患者，于第一周期化疗结束后18天出现阿—斯综合征，第二周期化疗后出现心包积液和心衰。本组有4例患者发生颜面、颈部等处皮肤色素沉着，无发生过敏反应者。
表3 3组患者不良反应比较(WHO分度)(例)
|
TAX组(9例)
不良反应 |
TAX/DDP/5－FU组(30例) |
DDP/5－FU组(45例) |
| Ⅰ |
Ⅱ |
Ⅲ |
Ⅰ |
Ⅱ |
Ⅲ |
Ⅳ |
Ⅰ |
Ⅱ |
Ⅲ |
Ⅳ |
| 消化道反应 |
5 |
2 |
|
2 |
12 |
9 |
7 |
6 |
17 |
14 |
8 |
| 恶心呕吐 |
1 |
|
|
5 |
3 |
|
|
5 |
3 |
|
|
| 腹泻 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 骨髓抑制 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| 贫血 |
2 |
|
|
5 |
4 |
3 |
|
7 |
6 |
2 |
|
| 白细胞减少* |
3 |
2 |
1 |
|
12 |
11 |
6 |
9 |
17 |
12 |
1 |
| 血小板减少** |
2 |
1 |
|
6 |
10 |
4 |
1 |
5 |
8 |
2 |
|
| 心律失常 |
|
|
|
6 |
3 |
|
|
6 |
1 |
|
|
| 脱发 |
3 |
4 |
2 |
19 |
9 |
2 |
|
8 |
|
|
|
| 肢端麻木 |
2 |
|
|
7 |
8 |
|
|
|
|
|
|
| 肌肉关节痛 |
2 |
2 |
|
13 |
4 |
|
|
|
|
|
|
| 口腔炎 |
2 |
1 |
|
7 |
4 |
|
|
|
|
|
|
*P联合化疗两组Ⅲ、Ⅳ度比较χ2=5.78，P＜0.05；**两组比较χ2=12.28，P＜0.053 讨论
紫杉醇在治疗进展期乳腺癌、卵巢癌方面有很好的疗效，即使对阿霉素、顺铂耐药的病例仍可能有效，目前已积累了大量临床资料。但是，紫杉醇治疗其他恶性肿瘤的经验不多，特别是很少有紫杉醇治疗食管癌的临床报道。美国曾开展一项紫杉醇治疗食管癌的Ⅱ期临床试验〔1〕，紫杉醇250mg/m2连续静滴24小时，21天重复，共治疗食管腺癌30例(35％PR)，鳞癌13例(25％PR)，无完全缓解者，中数缓解期为9周。我们用紫杉醇单药治疗鳞癌9例，有效率为33％，与国外报道相近。用紫杉醇/顺铂/5－氟尿嘧啶联合方案治疗食管癌30例，有效率为77％，显著高于顺铂/5氟尿嘧啶方案的53％。顺铂/5－氟尿嘧啶是目前治疗食管鳞癌的标准方案，该方案的有效率为50％～60％〔2〕。紫杉醇联合化疗组患者的完全缓解率达到27％，是顺铂/5－氟尿嘧啶(13％)的两倍。Ilson等〔3〕最近报道用紫杉醇/顺铂/5氟尿嘧啶治疗食管癌61例，47例已发生转移，其中31例鳞癌的完全缓解率为20％，有效率为50％。由此可认为，紫杉醇/顺铂/5－氟尿嘧啶对食管癌的疗效优于顺铂/5－氟尿嘧啶方案。
紫杉醇联合化疗组的主要剂量限制性毒性为骨髓抑制，脱发几乎见于所有患者，神经毒性的症状和肌肉关节痛大都是一过性，经一般处理后多数患者的症状很快消失。有4例患者出现皮肤色素沉着，这在已往的文献中未见报道。另1例食管癌患者用药后出现严重的心血管不良反应，心包积液经速尿、地塞米松治疗无效。文献报道紫杉特尔(doataxel)常可引起周围水肿和胸腔、腹腔、心包积液，但经利尿和应用肾上腺皮质激素后常很快消退〔4〕。由于紫杉醇可引起多种组织和器官的损伤，其不良反应表现多样，应引起重视。
基金项目：河南省重大项目基金资助(971200101)
参考文献
1 Ajani JA, Ilson DH, Dangherty K, et al.Activity of taxol in patients with sqamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the esophagus〔J〕.J Natl Cancer Inst,1994，86(4)：1086.
2 Ajani JA.Contributions of chemotherapy in the treatment of carcinoma of the esophagus： results and commentay〔J〕.Semin Oncol, 1994,21(4)：474.
3 Ilson DH, Ajani J, Bhalla K, et al. Phase Ⅱ trial of paclitaxel,fluorouracil,and cisplatin in patients with advanced carcinoma of the esophagus〔J〕.J Clin Oncol, 1998,16(5)：1826.
4 Bissery MC, Nohnek G, Sanderink GJ, et al. Docetaxel(Taxotere)：a review of preclinical and clinical experience〔J〕. Anticancer Drugs,1995,6：339.
收稿日期：1998－08－19；修回日期：1998－12－08
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