奥沙利铂单药或与氟尿嘧啶－甲酰四氢叶酸联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床试用报告
癌症 1999年第3期第18卷 快速报道
作者：孙燕 管忠震 金懋林 李维廉 李丽庆 石廷章 周立中 隋广杰 许立功 宋恕平许德凤 李容 李扬 黄富麟 张嘉庆 张和平 BrienzaS 鞠利雅
单位：孙燕 张和平（中国医学科学院、协和医科大学肿瘤医院(北京，100021)）；管忠震（中山医科大学肿瘤防治中心(广州，510060)）；金懋林（北京市肿瘤医院(北京，100036)）；李维廉（天津市第二中心医院(天津，300120)）；李丽庆（天津市肿瘤医院(天津，300060)）；石廷章（解放军301医院(北京，100853)）；周立中（鞍山市第四医院(鞍山，114033)）；隋广杰（哈尔滨医科大学肿瘤医院(哈尔滨，150040)）许立功（上海医科大学肿瘤医院(上海，200030)）
关键词：大肠肿瘤；奥沙利铂；氟尿嘧啶；甲酰四氢叶酸；药物疗法；联合
【摘要】目的：观察奥沙利铂治疗晚期大肠癌的临床疗效和安全性。方法：根据GCP指导原则开展多中心Ⅱ期随机临床研究：A组奥沙利铂单药130mg/m2静脉滴注2h，每3周一次；B组奥沙利铂130mg/m2静脉滴注2hD1，加甲酰四氢叶酸钙(CF)200mg/m2＋5－氟尿嘧啶300mg/m2静脉滴注4hD1到D5，每3周一次。治疗3周期后评定疗效，有效病例在4周后确认疗效。结果：共收入114例，在可统计近期疗效的100例中，CR1例，PR26例，SD32例，PD41例，总有效率27.0％。A组36例单药治疗有效率为13.9％；B组64例有效率为34.4％。不良反应主要为恶心、呕吐、贫血和感觉神经毒性。对白细胞和血小板影响较小。结论：经考核奥沙利铂对大肠癌疗效和不良反应与欧洲的结果相近，和氟尿嘧啶合用疗效突出；多数病人耐受良好，是一治疗大肠癌有希望的新药。进一步考核，奥沙利铂和氟尿嘧啶联合有望成为治疗晚期大肠癌的首选方法。
中图号：R735.34；R730.53文献标识码：A文章编号：1000－467X(1999)03－0237－04
A multicenter randomized phase II trial of oxaliplatin in
patients with advanced colorectal cancer
SUN Yan1, GUAN Zhong－zhen2, JIN Mao－lin3, et al.
1.Chinese Academy of Medical Sciences Cancer Hospital, Beijing 100021, China
2.Cancer Center, Sun Yat－sen University of Medical Sciences, Guangzhou 510060, China
3.Beijing Tumor Hospital, Beijing 100036, China
【Abstract】Objectives：Oxaliplatin(eloxatin, L－OHP)has shown activity in advanced colorectal cancer (ACRC) both as a monotherapy and in combination with 5－FU/FA in both chemo－naive and pre－treated paitents. The aim of this project was to evaluate the efficacy and adverse effects of L－OHP in Chinese colorectal patinets.Methods：A randomized phase Ⅱ study of this drug versus combination with 5－ FU/FA in ACRC patients was conducted in China for the first time in 15 centers. Arm A:L－OHP 130 mg/m2, iv infusion for 2 h, repeat every 3 weeks; Arm B:L－OHP 130 mg/m2－2 h－D1 combined with folinic acid 200 mg/m2－2 h followed by 5－fluorouracil 300 mg/m2－4 h D1 to D5, repeat every 3 weeks. Tumor assessment dosdone every 3 cycles and responders were confirmed four weeks later.Results：114 ACRC patients entered the study, 100 cases evaluable for efficacy, one patient reached complete response, 26 partial response, 32 stable disease, and 41 with progression after treatment, the response rate for the whole group was 27.0％ . There were 5 PR, 12 SD, and 19 PD in arm A, the response rate being 13.9％ (5/36); while there were 1 CR, 21 PR, 20 SD and 22 PD in arm B, the response rate being 34.4％ (22/64). The main adverse effects were nausea and vomiting, anemia and neuro－sensory toxicity, while bone marrow suppression was mild.Conclusion：The response rate in both arms was encouraging and comparable with the Europan data on L－OHP activity. Combination treatment and monotherapy were equally well tolerated. Furthermore these results support the combination schedule as standard treatment for routine management of ACRC in China.
Key words：Colorectal Neoplasms; Oxaliplatin; 5－FU; CF; Drug therapy, Combination
奥沙利铂(乐沙定)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，分子式C8H14N2O4Pt，分子量397.33。化学名为：左旋反式二氨环已烷草酸铂，国际通用名为奥沙利铂(Oxaliplantin,奥沙利铂，简写为L－OHP)。与顺铂结构上的差异在于顺铂的氨基被1，2－二氨环己烷基团所代替。奥沙利铂与顺铂抗癌谱不完全相同，在体外及活体内的临床前研究表明，奥沙利铂对大肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用[1－5]，与5－氟尿嘧啶(5－FU)有明显的协同作用。奥沙利铂与顺铂的药代动力学特点有明显差别。顺铂的DNA结合动力学特点呈双相，快相结合需15分钟，慢相结合需4～8小时；而奥沙利铂则在15分钟内完成全部DNA结合。奥沙利铂可特异性地与红细胞结合，产生蓄积性，但不引起严重贫血，其游离铂对肾脏无损害，主要经尿排泄[6，7]。
近40年来，大肠癌在世界各地尤其是发达国家发病率明显升高。我国1993年肿瘤死亡统计表明，和1973年比较大肠癌普查在常见肿瘤中由第6位上升到第4位，20年间农村增高8.51％，城市增高31.95％[8]。因此，迫切需要寻找有效的治疗方法。
奥沙利铂在欧洲和日本的Ⅰ、Ⅱ期临床研究表明，临床合适剂量为130mg/m2，静脉滴注2小时，每3周一次。奥沙利铂单药用于对氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌一线治疗，有效率为20％，与5－FU＋FA联合，有效率为32％～58％。今年英国肿瘤学杂志曾发表文章认为奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的新药。此外，奥沙利铂对卵巢癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有客观疗效[9]。
有关耐受性的考察表明：与顺铂相比，奥沙利铂Ⅲ～Ⅳ度消化道反应少见，主要不良反应为外周感觉神经毒性，累及感觉神经末稍，遇冷刺激时加重，具可逆性。其次为胃肠道反应；骨髓抑制相对较轻；无耳毒性、肾毒性，可用于肾脏损害者，如肾移植后发生肿瘤者；不引起脱发。
经卫生部药政局批准，指定由中国医学科学院肿瘤医院临床药理基地根据药品临床试验管理规范(GCP)指导原则组织多中心Ⅱ期临床研究。我们于1997年6月在北京、天津、上海、广州、鞍山、青岛、南京、西安、哈尔滨等地15个单位开展了多中心临床试验。现将初步结果报告如下。
1 材料和方法
1.1 研究目的
1.1.1 评价奥沙利铂单药及与氟尿嘧啶(5FU)＋甲酰四氢叶酸(FA)联合应用治疗晚期大肠癌的缓解率、缓解期和无病生存期；
1.1.2 评价奥沙利铂单药及联合用药的安全性。
1.2 病例选择
1.2.1入选标准：(1)符合伦理委员会要求，有书面或口头的患者(或家属签字)知情同意书；(2)病理组织学证实为结肠或直肠腺癌；(3)未对转移病灶进行化疗或辅助化疗结束后无进展时间≥6个月；(4)至少一个CT诊断可测量病灶≥2cm；(5)年龄18～75岁；(6)WHO活动能力评分≤2；(7)预计生存期≥3个月，并能随访；(8)无外周感觉神经疾病；(9)血液学、心脏、肝肾功能正常，WBC≥4×109/LANC≥2×109/L，Pt≥100×109/L，胆红素≤正常值×2，AKP≤正常值×5，Cr≤正常值×1.5；(10)无其它恶性肿瘤病史，已经治疗的宫颈原位癌，皮肤基底癌或鳞癌除外；(11)无与本方案相冲突的其它严重疾病；(12)无其它抗肿瘤伴随治疗(包括类固醇药物)。
1.2.2 排除标准：(1)不符合入选标准；(2)无法控制的高钙血症；(3)除上皮瘤和治疗后宫颈原位癌以外的恶性肿瘤；(4)肠梗阻或不全性肠梗阻；(5)其它临床试用药物停药时间小于4周。
1.3 研究设计
本研究为多中心开放式随机二组对照研究，共收入病人114例。各参试医院研究人员在核实入选/剔除标准并取得知情同意书后，按收入病人顺序打开随机信封，按随机指定方法进行奥沙利铂单药或与5－FU＋FA联合治疗。
治疗开始后在第3个周期结束时进行全面疗效评价。如病情缓解，应于4周后进行确认；如第3周期后病情稳定或无严重不良反应，应继续用药至6周期，然后进行疗效评价；有效病人(CR或PR者)在第4或第6周期疗效确认后一般应继续进行治疗，具体由临床研究者酌情决定，随机至开始治疗间隔不得超过7天。
1.4 用药剂量及方法
1.4.1 奥沙利铂配制方法：先用注射用水或5％葡萄糖溶液10～20ml(50mg/瓶)或20～40ml(100mg/瓶)溶解，然后再稀释至500ml的5％葡萄糖溶液中。
A组：奥沙利铂单药组
奥沙利铂130mg/m2，静滴2h，d1；每3周重复。
B组：奥沙利铂＋5FU－FA联合用药组
奥沙利铂130mg/m2，静滴2h，d1；
FA200mg/m2，静滴2h，dl～d5；
5－FU300mg/m2(≤500mg/日)，静滴4h，dl～d5(FA滴完后用)。
每三周重复。
两组每次用奥沙利铂前30分钟均给予康泉3mgiv冲入。
1.5 观察项目
1.5.1 疗前检查：体质评分，体重，身高，体表面积，全身系统检查，神经系统检查，心电图，生物学检查包括血象、血糖、血肌酐、血尿素氮、肝功能、总蛋白、白蛋白、电解质(Na＋，K＋，Ca
)、血尿酸及CEA。
1.5.2 每下一周期前(d18～d21)和最末周期的第21天时进行如下检查。
(1)临床检查和各项生物学检查(同疗前)；
(2)按NCI标准作前一疗程的耐受性评价；
(3)神经系统专门检查。
1.5.3 每周检查一次血象
1.5.4 不良反应
1.5.5 治疗前、第3、6周期后肿瘤病灶评价：①胸正侧位片，腹盆B超；②B超有病灶者，行腹盆CT；③肺部转移者行胸CT；④进行不可测量病灶评价；⑤根据临床指征，对转移病灶做相应影像学检查。根据GCP原则，为了保证临床研究的真实性和可靠性，各单位的随机分组，入选标准，病例的可评价性和病例报告表(CRF)的所有数据均经监察员复核。有效病例需经确认，疗效和严重不良反应经专家委员会讨论和审核，数据由瑞士德彪公司数据中心处理分析。
1.6 疗效和毒性评定
按WHO和UICC标准分为CR、PR、SD、PD；
按NCI毒性评定标准评定毒性，按神经毒副反应奥沙利铂专用分级法评定神经毒性。包括肢端感觉异常/感觉迟钝，咽喉部感觉异常，面部感觉异常和喉部痉挛综合症等。
1.7 注意事项
①不可用生理盐水配药；②不可用冰水漱口和冷食，因低温可致咽喉痉挛；③不得使用类固醇药物(用于止吐及抗过敏的除外)；为了减低神经毒性病人服用维生素B1，B6和烟酰胺等；④不得参加其他临床研究或使用其它抗癌药；⑤根据病人的客观疗效在第三周期后决定以后的疗程；每一患者须至少进行3个周期的治疗，如无病情进展，无严重毒副反应或患者不拒绝，应继续用药；⑥血生化及影像学检查结果要求半月内报告结果；⑦计划每例患者在每周期中用药剂量相同，如出现严重神经毒性和/或其它毒副反应时，应予减量。最后一次用药毒性反应恢复间隔不得大于6周，如时间超过43天，则病例出组；⑧姑息性放疗可用于止痛或其它非治疗性目的，但放疗部位不作为评价疗效的参数。本组病人在观察期间均未接受放疗；⑨疗中出现严重不良事件应填写专用表格报告主持单位和赞助者。
1.8 随诊及复核
①神经系统症状和进展；②体质状况；③病灶的变化和进展；④从治疗到病情进展的时间(TTP)；⑤治疗结束后的死亡原因和时间。
2 结果
2.1 临床疗效
随机收入本组的114例中，A组40例，B组74例。有14例因各种不同原因(病人在治疗后拒绝继续治疗的7例，违反治疗方案的4例，观察指标不能评价，资料不全和早期死亡各1例)未能统计疗效。可以统计疗效的100例，其中A组36例；B组64例。全组CR1例，PR26例，总有效率27％。治疗后SD32例(32％)，PD41例(41％)。奥沙利铂单药的有效率为13.9％；和氟尿嘧啶联合应用的有效率为34.4％(见表1)。
表1 奥沙利铂治疗晚期大肠癌的结果
| 分组 |
可评价
例数 |
CR |
PR |
SD |
PD |
CR+PR |
有效率 |
| A组 |
36 |
|
5 |
12 |
19 |
5 |
13.9% |
| B组 |
64 |
1 |
21 |
20 |
22 |
22 |
34.4% |
| 共计 |
100 |
1 |
26 |
32 |
41 |
27 |
27.0% |
上述100例中有6例在出现转移后曾经化疗，其余94例为晚期未经化疗的病人。初治病人的有效率A组为14.7％(5/34)；B组为35％(21/60)。
此外，我们还分析了临床症状的变化。A、B两组分别有47.5％和52.7％在治疗后原有的临床症状有不同程度的改善。2.2 不良反应
我们对113例可以评价不良反应的病人出现的各种毒性作了统计，其结果如表2。
表2 奥沙利铂的不良反应(按例数)
| 不良
反应 |
A组不良反应程度(N=40) |
B组不良反应程度(N=73) |
| 0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
| 贫血 |
14 |
11 |
11 |
4 |
|
31 |
25 |
13 |
2 |
2 |
| 白细胞减少 |
23 |
13 |
4 |
|
|
41 |
25 |
6 |
1 |
|
| 中性
粒细
胞减少 |
30 |
8 |
2 |
|
|
55 |
14 |
5 |
|
|
| 血小板减少 |
29 |
4 |
4 |
3 |
|
43 |
17 |
8 |
5 |
|
| 恶心 |
13 |
12 |
11 |
4 |
|
14 |
21 |
34 |
4 |
|
| 呕吐 |
22 |
7 |
6 |
5 |
|
30 |
21 |
19 |
3 |
|
| 腹泻 |
30 |
3 |
4 |
1 |
2 |
43 |
12 |
12 |
4 |
2 |
| 局部
反应 |
32 |
7 |
1 |
|
|
48 |
21 |
4 |
|
|
| 皮肤 |
40 |
|
|
|
|
72 |
1 |
1 |
|
|
| 感染 |
30 |
8 |
2 |
|
|
63 |
6 |
4 |
|
|
| 非感染性发热 |
35 |
3 |
2 |
|
|
66 |
5 |
2 |
|
|
| 口腔炎 |
40 |
|
|
|
|
73 |
1 |
|
|
|
| 出血 |
36 |
4 |
|
|
|
66 |
5 |
4 |
|
1 |
| 神经
感觉 |
8 |
27 |
5 |
|
|
9 |
49 |
12 |
3 |
|
| 神经
运动 |
40 |
|
|
|
|
70 |
2 |
|
|
1 |
| 脱发 |
38 |
2 |
|
|
|
70 |
3 |
|
|
|
从表2中可以看出奥沙利铂的主要毒性是消化道反应，包括恶心、呕吐和腹泻。在单药治疗达到3～4度的分别为10％、12.5％和7.5％；联合化疗达到3～4度的分别为5.5％、4.1％和8.2％。其次，是神经毒性包括感觉和运动性，表现为对冷刺激敏感和握力减低，单药治疗未有达到3～4度的；在联合氟尿嘧啶的病人中分别有1例和3例出现3～4度的神经感觉和神经运动毒性。其中一例有小脑性共济失调，而停止治疗。经讨论认为最可能是氟尿嘧啶引起，但不能排除和奥沙利铂有关。此病人经观察症状业已减轻。其次，贫血也较明显，在单药治疗中出现不同程度贫血的占65％，在联合治疗中为54％。和常用抗肿瘤药不同，奥沙利铂对白细胞和血小板影响较小，在单药治疗中白细胞减少达到2度的4例(10％)；血小板达到2度的4例，3度的1例(2.5％)。在联合治疗的病人中白细胞减少和血小板减少达到3度的分别为1例(1.4％)和5例(6.8％)。少数病人有局部反应，均不影响治疗。本产品基本不引起脱发，只有个别病人有很轻的脱发。本组病人中未有因毒性死亡的。
从中可以看出达到3～4度毒性的病人很少。说明奥沙利铂的耐受性良好。可为多数病人接受。由于对骨髓毒性较小，和其他抗肿瘤药物联合应用具有很大前景。3 讨论
目前，除了氟尿嘧啶以外对大肠癌有效的药物不多，奥沙利铂的出现使临床肿瘤学家受到很大鼓舞。其进入临床以来，业经近千例的试用证明具有比较好的疗效和耐受性。
我们的多中心试验表明，奥沙利铂单用对大肠癌具有肯定疗效。和氟尿嘧啶联合应用则疗效比较满意，达到34.4％。我们将文献中的结果和本组作了对比，其结果如表3、4。
表3 治疗大肠癌有效的药物和疗效
| 药物 |
例数 |
CR+PR(%) |
| 5-FU |
339 |
17 |
| 5-FUDR |
147 |
22 |
| MMC |
69 |
12 |
| CCNU |
75 |
9 |
| BCNU |
69 |
10 |
| MeCCNU |
38 |
18 |
| L-OHP(Bleiberg) |
37 |
27 |
| L-OHP(本组) |
36 |
13.9 |
表4 治疗大肠癌有效的联合化疗方案
| 方案 |
例数 |
CR+PR(%) |
| Mel+VCR+5-FU |
44 |
14 |
| Me-CCNU+6TG+5-FU |
31 |
16 |
| MEL+5-FU |
25 |
20 |
| 5-FU+MMC+MeCCNU |
24 |
29 |
| PALA+5-FU |
24 |
12 |
| 5-FU+MTX+CF |
23 |
43 |
| 5-FU+DTIC+BCNU+VCR(初治) |
112 |
38 |
| （复治） |
48 |
21 |
| L-OHP+5-FU/CF（复治） |
370 |
14.6(Bleiberg) |
| L-OHP+5-FU/CF（初治） |
60 |
34.3(本组) |
我们对本组奥沙利铂的毒性和欧洲的报告进行了对比。其结果如表5。
表5 奥沙利铂安全性资料的对比(3～4度毒性)
| 不良反应 |
L-OHP单药 |
L-OHP+5FU/CF |
| 欧洲总结(N=275)
本组(N=40) |
欧洲总结(N=407)
本组(N=74) |
| 骨髓毒性 |
|
|
|
|
| 贫血 |
4% |
10.0% |
4% |
5.4% |
| 白细胞减少 |
0.4% |
0 |
3.4% |
1.4% |
| 中性粒细胞减少 |
0.8% |
0 |
12% |
0 |
| 血小板减少 |
3% |
7.5% |
4% |
6.8% |
| 消化道毒性 |
|
|
|
|
| 恶心、呕吐 |
13% |
21.2% |
17% |
9.6% |
| 腹泻 |
6% |
7.5% |
23% |
8.2% |
| 口腔炎 |
＜1% |
0 |
16.0% |
0 |
| 神经感觉 |
19% |
0 |
26.0% |
4.1% |
| 毒性死亡 |
0 |
0 |
0.5% |
0 |
从以上对比可以看出，我国病人对奥沙利铂的反应可能和欧洲病人具有一定差异。表现为贫血较多，而白细胞和血小板减少、口腔炎的发生率相对较少。神经毒性虽我国临床结果显示达到3～4度的病人相对较少，但由于我们的病人接受了预处理，而且我们经验不多尚不能得出结论。目前认为奥沙利铂的神经毒性主要是限制剂量提高的主要因素，应用时应当特别注意。4 结论
从以上根据GCP原则开展的多中心Ⅱ期临床试验来看，奥沙利铂130mg/m22h静脉滴注每3周一次，无论加或不加氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸钙，都对晚期大肠癌有一定疗效。特别是和5FU/CF合用，有效率达到34.4％。在临床上现有抗肿瘤药物和联合化疗中是最高的。安全性考核，奥沙利铂的不良反应和其他抗肿瘤药包括已经在临床上广泛应用的顺铂和卡铂均不相同。表现为骨髓抑制较轻，但神经毒性比较明显。如适当控制剂量和预防性应用维生素可为多数病人所耐受。因之，奥沙利铂经我们验证是临床上一个有很大应用前景安全有效的新药。
许德凤（上海铁路中心医院(上海，200072)）
李容（西安医科大学附属医院(西安，710061)）
李扬（青岛市立医院(青岛，266042)）
黄富麟（江苏省肿瘤防治研究所(南京，210009)）
张嘉庆（北京医科大学人民医院(北京，100044)）
BrienzaS 鞠利雅（DeBiopharm,法国）
参考文献
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10 孙燕，周际昌主编临床肿瘤内科手术〔M〕第三版北京：北京人民卫生出版社，1996：33～101,214～215.
收稿日期：1999－05－10
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