草酸铂(奥沙利铂)治疗大肠癌的研究进展

癌症 1999年第6期第19卷 述评

作者：ArmandJ.P.，孙燕，管忠震，鞠利雅

单位：ArmandJ.P　InstitutGustave-Roussy,94800,Villejuif(法国)；孙燕　中国医科院肿瘤医院(北京，10021)；管忠震　广州中山医科大学肿瘤医院(广州，510060)；鞠利雅Debiochine,Debioclinic,94220,Charenton-le-Pont(法国)

关键词：大肠肿瘤；草酸铂/治疗应用；化学疗法

　　【摘要】一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究比较LV₅FU₂(DeGramont方案)及LV2FU2加奥沙利铂治疗晚期大肠癌的疗效，结果证实加有奥沙利铂者疗效较高(总缓解率50％vs21.9％。无进展存活期8.7个月vs6.1个月，均具有明显统计学差异)。在法国进行的另一项多中心对比研究也得出同样结果(FU/FA＋奥沙利铂总缓解率53％，无病生存期8.9个月，FU/FA组总缓解率16％，无病生存期5.2个月，均有显著性差异)。目前，奥沙利铂已被确认为治疗晚期大肠癌的有效一线药。主要剂量限制性毒性为中度粒细胞减少及感觉神经障碍，即使使用高剂量，也几乎不见肾毒性。如何设计包括奥沙利铂的联合化疗方案以取得最佳治疗效果，目前仍在美国及欧洲进一步研究中。

　　中图分类号：R735.3；R730.53　　文献标识码：A　　文章编号：1000－467X(1999)06－0624－07

Oxaliplatin in the treatment of advanced colorectal cancer

　　－a review of clinical studies

　　Armand J. P¹., SUN Yan²，GUAN Zhong-zhen³, LiyaJu^4＊

　　1 Institute Gustave-Roussy,94800, Villejuif ,France

　　2 Chinese Academy of Medical Science Cancer Hospital, Beijing 100021,P.R.China

　　3 Cancer Center, Sun Yet-sen University of Medical Science, Guangzhou 510060,P.R.China

　　4 Debiochine, Debioclinic,94220,Charenton-Pont,France

　　【 Abstract】 An international multi-center randomized phase Ⅲ clinical study comparing LV₅FU₂ (De Gramont regime) vs LV₅FU₂＋ oxaliplatin confirmed the superiority of the oxaliplatin combination arm in the treatment of advanced colorectal cancer (CRC)(RR 50％ vs 21.9％ , and the PFS 8.7m vs 6.1m). Similar results were obtained in another multi-center study in France (RR was 53％ for FU/FA＋ oxaliplatin vs 16％ for FU/FA, DFS was 8.9m vs 5.2m).Oxaliplatin has been recognized as one of the effective drugs for the first line therapy of advanced CRC. Moderate granulocytopenia and neuro-sensory symptoms were found to be the dose-limiting toxicities, and renal toxicity was not encountered even if high dose was administered. Further clinical studies are still on going in USA and Europe in order to define the best combination regime for advanced CRC.

　　Key words：Colorectal cancer; Oxaliplatin; Chemotherapy

　　近四十年来，5-FU一直是不可手术大肠癌的主要化疗药物，因此，众医家从各种不同的剂量到给药途径、从5-FU前体到衍生物、从代谢调控途径到靶结合部位，纷纷进行尝试，以期获得最佳用药模式。虽然从疗效绝对指标上并未得到突破性的飞跃，但也获取了不少有意义的结果。例如持续或间歇性静脉滴注(静滴)法比传统的快速静脉推注(推注)法，较能提高疗效，又可降低毒副反应^〔1～2〕。5-FU与代谢调节药物醛氢叶酸联合应用，也提高了客观疗效，并成为常规临床用醛氢药模式，但大宗综合疗效评价显示对生存期的改善不明显^〔3～8〕。快速推注与连续静滴结合，再加用叶酸的Ⅲ期临床结果见到疗效和无病生存期都有所改善^〔9〕。

　　由于大肠癌细胞对多种化疗药物天然不敏感，使许多种化疗联合使用受到限制。如5-FU与丝裂霉素C合用的结果有褒有贬^{〔10～11〕}，顺铂加5-FU未见客观疗效改善^〔12〕。

　　综合各种临床试验的结果，尽管在药效学和生化调节的解释和描述上有所进步，但以氟尿嘧啶为基础方案的大肠癌化疗还始终徘徊在客观疗效20％～35％，中位生存期不超过一年^{〔6～9，13〕}。另外，在国际上至今未能在5-FU的最佳剂量和方案上达成共识，美国偏重于Mayo法，欧洲多用连续法^{〔14～15〕}。

　　可见，寻找治疗大肠癌的新化学药物是当务之急。近年来，已有多个新药进入Ⅱ期临床研究，其中，包括5-FU前体药物UFT和Capecitabine，氟尿嘧啶加用二羟嘧啶脱氢酶抑制剂等。

　　各改良方案的宗旨是既能保持5-FU的最佳疗效，又能免避繁琐的给药程序^〔22〕。Raltitrexed和最近推出的针对核酸代谢的胸腺嘧啶合成酶抑制剂已进入多层次的临床试验，希望能够体现安全有效又方便使用的原则^〔22〕。

　　拓扑异构酶-Ⅰ抑制剂11-羟基喜树碱和新一代金属药物草酸铂，从作用机制上完全不同于氟尿嘧啶和叶酸类抗代谢药物。但这两个药物的开发过程十分近似，都是先发现对5-FU己耐药患者的复治化疗仍有效，进而成为大肠癌的一线化疗药物。

　　草酸铂属于第三代铂类抗癌药，由于侧链被DACH(二氨环己烷)基团取代，使之不论在DNA复合体的构成和抗癌谱上都与顺铂大不相同^{〔26～27〕}。多组Ⅱ期临床研究结果表明草酸铂单药治疗初治大肠癌的疗效可达22％，与5-FU或5-FU加叶酸的方案接近^{〔28～29〕}。由于细胞水平的研究提示草酸铂与5-FU有着显著的协同作用^{〔30～33〕}，使得临床应用转向与5-FU或5-FU/FA合用。最初只是用于二线复治化疗时，不仅疗效不错且临床耐受良好，因此，又使草酸铂加5-FU方案成为晚期大肠癌的初治化疗药。本文将重点讨论草酸铂一线用药的特点。

　　1草酸铂作为一线药物

　　草酸铂与5-FU联合的早期临床开发是以时辰给药法开创记录的^{〔33，50〕}。由于许多基础和临床数据表明，每日按一定时辰规律给药可直接影响疗效和毒副反应^{〔34～36〕}。早期的方案设计中，把草酸铂、5-FU、叶酸的给药程序以24小时为周期，用自动给药泵编程，草酸铂给药峰期为下午4时，5-FU＋FA的峰期为早上4时。三种药物的剂量分别为草酸铂20～25mg/m^2.d－1，5-FU600～1000mg/m^2.d－1，FA300mg/m^2.d－1连续5天，每3周重复(q3w组)，而另一组则是连续4天，每2周重复(q2w组)。

　　经过对274例患者的Ⅱ、Ⅲ期临床治疗，客观疗效达到50％，中位无病生存期达10～11个月，总生存期达15～20.7个月。化疗后得到缓解的部分病例，因病灶控制使原来无法手术的转移病灶可再切除。

　　继上述结果，草酸铂与5-FU的联合方案进入国际性多中心随机分组的Ⅲ期临床试验。其中，对照组方案是法国DeGramont教授创立的LV₅FU₂方案，即FA200mg/m²2小时滴注，接5-FU400mg/m²推注，然后5-FU600mg/m²连续22小时，d₁和d₂给药，每2周重复^{〔41～43〕}。以该方案作对照的基础是448例的Ⅲ期临床试验结果显示，LV₅FU₂方案的疗效和耐受都优于美国的Mayo法(5-FU/FA，d₁～d₅快速推注)^{〔9，41～43〕}。治疗组方案是草酸铂85mg/m²2小时滴注后接LV₅FU₂，方案代号为FOLFOX-4。

　　给药原则为直至病情进展或出现重度毒性反应。总入选病例为420人，入选标准有：组织学证实，大肠癌无法手术，WHO体质评分0～2，血象和肾功达标，既往辅助化疗停药6个月以上。经随机后，对照组和治疗组的患者基础指标均衡(表1)。60％的患者有一个以上转移病灶，近半数病例的体质评分为0，20％接受过辅助化疗，直肠原发病灶占25％，结肠占75％。

表1　草酸铂与LV₅FU₂联合应用的随机Ⅲ期临床研究：患者基线特征

　　主要评价指标是无病生存期，次要评价指标包括缓解率、总生存期和生存质量。至1999年5月，中位随访期已达28个月，治疗组效果优于对照组，并具有统计学意义，缓解率为50.7％比22.3％(P=0.001)(表2)。两组的生存质量无明显差异^{〔41～42〕}。

表2　草酸铂与LV₅FU₂联合应用的随机Ⅲ期临床研究：疗效评价

　　由于不少病例已是二线或三线病例，如对照组(210例)的78例和治疗组(210例)的62例已经用过草酸铂或11－羟基喜树碱，因此，两组间的总生存期无统计学显著差异(表3)，但组内比较已用过草酸铂或CPT－11的无病生存期优于未用者。

表3　随机对照分组草酸铂联合5FU/LV比较5-FU/LVⅢ期临床研究

　　对该组的多参数分析结果提示，草酸铂的预后指数(指延长生存期)具有显著性(P=0.0004)^〔42〕，但由于初治病人与姑息复治病例之间的不可比性，我们无法用数字来表达草酸铂生存期的具体指标。上述现象也提请我们考虑，当选用二线治疗交叉给药方案时，倾向于取无病生存期作为主要评价指标，因其比总生存期更具有临床意义。

　　该临床试验把CEA指数亦作为缓解指标之一，即CEA降低＞50％为改善指数。草酸铂治疗组CEA改善者达62％，而对照组仅达35％。治疗组转移灶手术切除者是对照组的2倍(表2)。

　　法国完成的另一组多中心随机分组的Ⅲ期临床试验，主要对5-FU/FA时辰给药法与再加草酸铂的疗效进行比较，结果分别在1997年、1998年的美国ASCO年会上报告^{〔44～45〕}。

　　该试验参加医院15个，共入组200例，随机后分为两组：组1时辰法用5-FU700mg/m^2.d－1加FA300mg/m^2.d－1，连续5天；组2同样剂量但持续给药5天，并在d₁加用草酸铂125mg/m²匀速6小时滴注。各组都是3周重复。主要评价指标为缓解率，次要评价指标有无病生存期和总生存期。每3周评价毒性，每9周评价疗效。

　　草酸铂组的客观缓解率显著性优于5-FU/FA组，53％比16％(P＜0.001)。无病生存期亦有改善(8.9月vs5.2月)，但中位生存期无显著性差异(17.6月vs19.4月)，因为复治后缓解的病人多数可再行手术治疗。

　　草酸铂组中病情得到控制(PR＋SD)的病例达74％(42/57)，其中76％为5-FU已耐药者(16/21)。对照组中有38例于化疗后行转移灶手术(初治21例，复治17例)，草酸铂组有34例(初治32例，复治2例)。未行二次手术的总中位生存期为13.2月，而再经外科治疗的生存期达35月。

　　从上面介绍的两项大系列Ⅲ期临床试验的结果可以看到，草酸铂与氟尿嘧啶联合是大肠癌一线治疗的有效方案，不仅可以提高疗效，使转移灶局限可行二次手术，还可延长无病生存期(＞8个月)和中位生存期(＞13月)。

　　2草酸铂的安全范围

　　迄今为止，已有1700多例大肠癌患者接受过草酸铂治疗，或单药或与5-FU联合，临床试验包括Ⅱ期、Ⅲ期和姑息治疗(表4)^〔46〕。从整体来看，联合用药方案的临床耐受良好。最常见的副作用是血象改变(但少有超过3级)、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、对寒冷敏感的肢(趾)端感觉异常，以及其它蓄积性外周感觉神经异常表现。各组临床试验均未报告肾脏、心脏和耳毒性表现。草酸铂并不加重5-FU的轻度脱发^{〔47～48〕}，(见表5)。

表4　应用酸铂临床研究以及姑息疗法患者基线特征

　　表5　应用草酸铂临床研究和姑息治疗患者的安全范围综合分析

　　2.1血液毒性

　　当法国的Mathé教授等最先进行草酸铂Ⅰ期临床试验起，都只报告有散在性的贫血、粒细胞减少、血小板减少。但进入Ⅱ期临床试验后，所见到的贫血发生率在对照组和治疗组中的分布相似，提示贫血很可能是病情的临床表现之一。粒细胞减少通常是草酸铂联合用药组多于单药组，但因粒细胞减少的感染或发热又是草酸铂组偏多。以上各症状与用药剂量无相关性，初治或复治病例的粒细胞减少率亦很接近。

　　血小板减少罕见，仅偶尔发生于数周期给药后，并且多见于草酸铂加用5-FU快速推注组，常为1～2级，只有个别病例因重度血小板减少而延迟治疗。

　　2.2消化道毒副反应

　　恶心、呕吐是化疗中最常见的副反应，草酸铂亦不例外。临床上多常规使用5-HT3受体拮抗剂或加用地塞米松进行控制。

　　综合多组结果后可以看到，5-FU的消化道毒性比草酸铂的严重，5-FU草酸铂联合的附加消化道毒性比其它联合化疗方案的要轻。

　　5-FU导管持续给药或大剂量时腹泻比较严重，但消化道毒性大多不影响治疗，Brienza等的682例草酸铂治疗报告中仅0.4％因腹泻中断治疗^〔49〕。

　　在临床实践中，如果5-FU引起的腹泻严重，可以考虑适当减量。草酸铂与5-FU联合应用的临床观察提示不需进行腹泻的预防性治疗。

　　2.3肾功能特点

　　Ⅰ期临床试验的各个剂量组(包括大剂量)都未见到肾毒性^{〔47～48〕}。随后完成的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验都相继得以证实。临床上所见到的肾功指标异常者不超过5％，而且对照组和草酸铂组的机率相近^{〔39，41〕}。因此，考虑肾功改变与既往化疗或病程进展相关。49例伴有中、重度肾衰的大肠癌患者，经未水化全量草酸铂治疗后，肾衰指标未加重，也未见其它临床症状^{〔50～51〕}。法国IGR肿瘤研究所目前正在进行一项临床研究，是用草酸铂与5-FU/FA联合方案治疗肾脏移植后继发癌肿的患者。

　　对肾功正常(肌酐廓清率＞60ml/min)和肾衰患者(肌酐廓清率＜38ml/min)的临床药代观察中，草酸铂剂量达到130mg/m²时，两组病人都未见肾功指标改变^〔52〕。在其它药代指标上，肾衰组中超滤铂的分布容量和廓清率有所降低，曲线下面积(AUC)升高。肌酐的廓清率与疗前水平一致，两组相同。因此，可以说草酸铂与顺铂的主要不同之处是，重复给药后血浆内的结合铂和游离铂都不出现蓄积现象^〔53〕。这些结果给我们的临床启示是对于肾功正常或中度异常患者，草酸铂的使用很安全，不需作水化预防。

　　2.4肝脏副作用

　　临床应用中未见到草酸铂的肝脏毒性表现。草酸铂不在肝内代谢。在给药后3天内，半量药物从尿中排出，仅有少量经粪排出^〔54〕。我们认为在临床应用中，轻、中度的肝功改变不应影响草酸铂的治疗及剂量。

　　2.5感觉神经系统综合症

　　从早期的Ⅰ期临床研究起就已经观察到外周感觉神经系统症状^〔47〕，把给药时间从30分钟延长至2小时后仍再次确认此类副作用^〔48〕。经过临床的经验积累，我们把这类症状分为两类：给药后速发型对寒冷敏感的感觉异常症状群和多周期用药后出现的蓄积性迟发型感觉神经障碍。

　　速发型感觉异常比较常见，80％～85％的患者可于给药后数小时出现症状，但持续时间较短。我们认为这类急性症状与注射过程中药物的血浆峰值(Cmax)相关^〔53〕，而面部和指(趾)端有感觉迟钝感，冷刺激可加重症状，如饮用冷食引起咽喉部麻木感，甚至可伴有喉头或肌肉痉挛。这些症状多于数日内消失。由于此类症状的病情表现很可能属于可逆性的神经膜功能反应现象，而不是神经组织直接损伤，因此不需减量，但可以用延长滴注时间(2小时时→6小时)来避免血浆峰值。临床应用时应告知护士和患者在用药期间减少接触冷刺激。

　　迟发型感觉神经障碍与累积剂量相关，当总用药量达780～850mg/m²时，10％～15％的患者出现持续性症状，而且通常是在病情出现缓解情况下出现(表6及图1)。迟发型症状的表现特点是，初始时感觉障碍持续不退，震荡感受降低，本体感受迟钝，精细分辨力减退，书写及扣钮等精细动作有困难。累积用药剂量越多，感觉障碍持续时间也会越长。因此，针对临床应用，我们建议，如果用药间歇期间感觉异常持续不退，便可把草酸铂的剂量减低25％。如果出现功能障碍则应停药。蓄积性迟发感觉神经障碍一般在停药后会逐渐恢复，通常中位恢复期为15周。

图1　累积性外周感觉神经症状发生率

表6　迟发型感觉神经障碍发生率与疗程及累积剂量的关系

　　3草酸铂的应用前景

　　草酸铂与5-FU/FA联合方案已成为大肠癌治疗的趋势用药，并有希望改变大肠癌的发展进程。如肝转移灶经草酸铂化疗后可行手术根治，因之也能够延长生存期。但草酸铂治疗晚期大肠癌的最佳方案还有待目前正在欧洲和美国同时进行的大型临床试验来进一步确定。

　　对于一线转移性大肠癌的多中心随机试验，目前一直难以选定对照组，因为很难从众多的方案中选出最佳对照，唯一能做到的很可能是筛选出疗效较差的方案。目前的数据还难以判定11-羟基喜树碱(CPT-11)、草酸铂和5-FU中，哪两个药为最佳组合。

　　迄今为止，静脉注射仍不失为安全有效的给药途径，但能否改用口服并且疗效好毒性低，是这几年来的重点尝试之一。

　　法国的De Gramont教授组织的草酸铂与Raltitrexed联合方案的Ⅱ期临床试验已获得40％的客观缓解率，中位生存期已达5个月。草酸铂联合CPT-11方案的疗效达44％。

　　由于胸腺嘧啶合成酶抑制剂与草酸铂有协同作用，两者将继续成为联合使用的关键用药。我们目前正在试用的是草酸铂＋CPT-11＋Raltitrexe(2周重复)3药联合方案。

　　最近十年来的基础及临床研究正在逐步扭转大肠癌化疗的局面，从单一的药物已走向3种药物的优化组合。根据其它肿瘤化疗的经验，新的具有特色机制的化疗药物将向传统的化疗方法挑战，使新的治疗手段让更多的患者受益。

　　作者简介：鞠利雅　通讯作者

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