大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时（双周疗法）治疗晚期大肠癌的临床研究
癌症 2000年第4期第19卷 快速报道
作者：张力 林忠 夏忠军 陈丽昆 陈茹琴 姜文奇 何友兼 管忠震
单位：张力（中山医科大学肿瘤防治中心肿瘤医院内科，广东广州510060）；林忠（广州铁路中心医院肿瘤科，广东广州510080）；夏忠军 陈丽昆 陈茹琴 姜文奇 何友兼 管忠震（中山医科大学肿瘤防治中心肿瘤医院内科，广东广州510060）
关键词：晚期大肠癌；化学疗法；大剂量醛氢叶酸/治疗应用；5FU/治疗应用，
【摘要】目的：评价大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时（双周疗法）治疗晚期大肠癌的客观疗效及毒副反应。方法：本临床研究采用大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时，每两周重复一次（双周疗法）的方案治疗52例晚期大肠癌病人，所有病人均接受4疗程化疗。结果：CR2例，PR15例，NC18例，PD17例，有效率为32.69％。病人的主要毒副反应为外周静脉炎、粘膜炎、腹泻、恶心和呕吐、骨髓抑制、脱发等。除外周静脉炎较严重外，其余毒性均为Ⅰ～Ⅱ度，病人耐受良好。结论：大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时（双周疗法）治疗晚期大肠癌疗效较好，方案是安全的，病人耐受性良好，值得在临床上推广使用。
中图分类号：R735.34;R730.53 文献标识码：A 文章编号:1000－467X(2000)04－0296－04
Clinical study on the treatment of advanced colorectal carcinoma with high dose leucovorin plus 5 Flouruorail continuous infusion(biweek schedule)
ZHANG Li1 XIA Zhong jun et al.
（Cancer Center,Tumor Hospital， Sun Yat-Sen University of Medical Science, Guangzhou 510060, P.R.China）
LIN Zhong
（Department of Oncology, Guangzhou Railway Central Hospital, Guangzhou 510080, P.R.China）
【Abstract】 Objective: To evaluate the objective anti-tumor efficacy and safety of high dose Leucovorin plus 5-flouruoracil continuous infusion in the treatment of advanced colorectal carcinoma. Methods: Fifty-two patients with advanced colorectal carcinoma were treated with high dose Leucovorin plus 5-flouruoracil 48 hours continuous infusion andthen repeated every 2 weeks (Biweek schedule). All patients received at least four cycles of chemotherapy. Result: There were two CR, fifteen PR, eighteen NC and seventeen PD in this series with total response rate of 32.69％ . The main side effects include peripheral phlebitis, mucositis, diarrhea, nausea and vomiting, bone marrow suppression, and alopecia. All the side effects were tolerable and mild except for peripheral phlebitis. Conclusion: High dose Leucovorin plus 5-flouruoracil continuous infusion is a safe and effective therapy for patients with advanced colorectal carcinoma.
Key words:Advanced colorectal carcinoma; Chemotherapy; Leucovorin; 5FU
近30年来，5FU一直是治疗晚期大肠癌的主要药物之一。据文献报道5FU治疗晚期大肠癌单药的有效率为20％左右[1]。为了提高5FU的疗效，各国学者都进行了各种努力，例如使用所谓5FU的生化调节剂（BiologicalModulator）：将5FU与醛氢叶酸（CF）[2～3]、甲氨碟呤（MTX）[4]、干扰素[5]、顺铂[6]等联张力,等.大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时（双周疗法）治疗晚期大肠癌的临床研究合使用。上述药物与5FU联用，虽然对5FU的疗效均有不同程度的提高，但到目前为止，临床上使用最多的是5FU与醛氢叶酸（CF）联合的方案。已有多个随机对照的临床研究结果显示：5FU＋CF方案明显优于5FU单药，客观疗效可以提高一倍[3,7～8]。但对5FU与CF联合方案中两个药物使用的剂量和方法仍未有统一的定论。
近年来，国外有较多的文献报告使用大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时（双周疗法,Biweekschedule）治疗晚期大肠癌的临床研究，其结果显示较传统给药方法疗效有明显提高且副作用较低[9～10]。但该方案对我国病人的耐受性如何仍未见有文献报道。为此,我们采用大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时疗法治疗了晚期大肠癌52例，本临床研究的主要目的是了解此疗法对晚期大肠癌的客观抗肿瘤作用及其毒副作用。现将研究结果报告如下。
1 病人选择与治疗方法
1.1病人选择
经病理或组织学证实的远处转移、手术后复发或不能手术的晚期大肠癌病人，至少有一个可测量病灶；年龄在18～70岁之间；功能状态0～2；WBC＞4.0×109/L,Pt＞100×109/L,肝肾功能正常；以往化疗停止＞1个月。病人本人同意参加该临床研究。
1.2化疗方案
CF剂量为200mg/m2加入5％葡萄糖溶液中IV点滴2个小时。5FU0.5g于CF滴完后静脉推注(iv)，接着用5FU3.0g/m2持续静脉滴注48小时,持续静脉滴注泵采用美国百特公司(Baxter)的便携式输液泵(规格:REFC1009,InfusorLV55ml/h)。以上方案每两周重复一次。本化疗一直持续到病人病情恶化为止。
具体用法如下:
1.3观察指标
疗效评价按UICC推荐的实体瘤疗效评价标准。治疗期间每周作一次全面体格检查，详细记录肿瘤病灶的缩小情况。毒副作用评价按照WHO推荐的毒副作用评价标准。WBC、RBC、PT每周检查一次。肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、血清胆红素、碱性磷酸酶(ALP)每疗程前检查一次。详细记录化疗后的消化道反应及口腔粘膜炎、腹泻等副作用的发生情况。
2 结果
从1998年6月至1999年12月，根据上述条件本临床研究共收治符合条件的病人52例，男性42例，女性10例；全组平均年龄55.6岁(范围17～72岁)。功能状态0级24例，Ⅰ级15例，Ⅱ级9例，Ⅲ级4例。结肠癌病人37例，直肠癌病人15例。以前未接受过化疗的初治病人31例，以往有化疗史的复治病人有21例，以往化疗主要以5FU和5FU＋CF为主。远处转移者34例(肝16例，肺10例，其它8例)，局部复发者18例。CEA升高35例，CEA正常14例，CEA未知3例。
2.1 疗效
所有病人均接受4个疗程以上的化疗，均能评价疗效。52例病人中有2例达到CR，CR率为3.85％；15例达到PR，PR率为28.84％；18例病人稳定，占34.62％；17例病人病情发展，占32.69％；总有效率为32.69％。初治病人31例，2例CR，10例PR，总有效率为38.71％。复治病人21例，有5例病人达到PR，总有效率为23.81％。初治和复治病人的疗效相比，初治病人疗效较高，但两者在统计学上无显著差异（P＞0.05）。35例治疗前CEA升高的病人中有15例（42.86％）病人在治疗后CEA下降或正常。32例病人治疗过程中功能状态（PS）改善或稳定。
2.2毒副反应
病人的主要毒副作用为：外周静脉炎、粘膜炎、腹泻、恶心和呕吐、骨髓抑制和脱发等。全组52例病人共接受341个疗程的化疗。其中外周静脉炎最为明显，发生率为83.35％，其中Ⅲ～Ⅳ度者占36.07％。其次为粘膜炎和腹泻，发生率分别为37.83％和21.69％。恶心和呕吐的发生率为19.65％，白细胞下降、血色素下降和血小板下降分别为5.25％，11.73％和7.34％。脱发的发生率为14.37％。上述毒副反应除外周静脉炎较严重以外，其余各项毒副反应均较轻，多为Ⅰ～Ⅱ度，停药休息期间病人均可恢复。病人耐受良好（详见表1）。
3 讨论
过去的10多年来，许多随机的临床研究都表明，在晚期大肠癌的化疗中，醛氢叶酸（LV）与5FU联合应用比单独应用5FU能获得更强的治疗效能。学者对涉及1381例病人的临床研究进行了Meta-analysis，对5FU方案和5FU加LV方案加以比较，结果发现在5FU方案中加入LV能明显提高有效率（23％比11％）[8]。尽管如此，5FU和LV的最佳剂量和给药方案等问题仍存在诸多争议。
表1全组病人（341疗程）毒副反应
| 毒副反应 |
WHO分级※ |
| 0 |
Ⅰ |
Ⅱ |
Ⅲ |
Ⅳ |
| 外周静脉炎 |
57(16.72) |
76(22.29) |
85(24.93) |
92(26.98) |
31(9.09) |
| 粘膜炎 |
212(62.17) |
98(28.74) |
20(5.86) |
11(3.23) |
0(0.00) |
| 腹泻 |
250(73.31) |
82(24.05) |
9(2.64) |
0(0.00) |
0(0.00) |
| 恶心、呕吐 |
274(80.35) |
56(16.42) |
11(3.23) |
0(0.00) |
0(0.00) |
| 粒细胞下降 |
289(84.75) |
32(9.38) |
17(4.99) |
4(1.17) |
0(0.00) |
| 血色素下降 |
301(88.27) |
18(3.28) |
22(6.45) |
0(0.00) |
0(0.00) |
| 血小板下降 |
316(92.66) |
25(7.33) |
0(0.00) |
0(0.00) |
0(0.00) |
| 脱发 |
292(85.63) |
23(6.74) |
10(2.93) |
0(0.00) |
0(0.00) |
※注：括号内为百分比
美国北部和中部肿瘤治疗协作组（NCCTG-MayoClinic）曾报道5FU静脉推注连续5天加小剂量LV（20mg/m2）与同样剂量的5FU加大剂量LV（200mg/m2）的随机对照研究，结果显示两组疗效相当但小剂量LV组病人的毒性反应和治疗费用均低于大剂量LV组。因此认为5FU静脉推注加小剂量LV方案(Mayo方案)较好[11]。从1984年开始，由法国deGramont教授牵头的GERCOD协作组发起了一系列大肠癌化疗的临床研究[12]，通过16项Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的临床研究建立了大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时疗法（双周疗法，deGramont方案）。该方案与Mayo方案相比有以下几个特点：①5FU用法的改进。因为5FU的半衰期很短（10～20分钟）持续静脉滴注可以使更多肿瘤细胞进入对5FU敏感的S期。所以5FU持续静脉滴注的疗效优于静脉推注。此外，临床观察发现，5FU持续静脉滴注的毒性较小。②每疗程5FU的用药天数缩短（持续滴注48小时），避免了药物毒性的积蓄。③5FU的剂量较Mayo方案增加近一倍。由于改进了5FU的给药方法使毒性明显降低，因此，可以将5FU的剂量提高。目前，已有多个随机的对照临床研究结果显示：大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时疗法（双周疗法，deGramont方案）与5FU静脉推注加小剂量LV方案(Mayo方案)相比，双周疗法的有效率更高，而且毒性更低[12]。因此，大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时疗法（双周疗法deGramont方案）已经成为晚期大肠癌治疗的标准方案之一被广泛接受。大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时疗法治疗大肠癌在国内未见有报道。我们应用该方案治疗52例晚期大肠癌病人，有效率为32.69％。该结果与国外文献报道的相似，与我们以前曾报道CF＋5FU推注连续5天方案治疗大肠癌的疗效相比，双周疗法的疗效较高[3]。进一步分析显示：初治和复治病人的有效率分别为38.71％和23.81％。初治和复治病人的疗效相比，初治病人疗效较高，但两者在统计学上无显著差异（P＞0.05），上述结果提示该方案对曾使用过化疗的复治病人也有一定的疗效。国外和我们的研究资料还表明，此一疗法除取得较高的缓解率外，还有较多的病人取得病情稳定（本组达34.62％），即全组共有67.31％的患者病情缓解或稳定。国外的研究强调，取得病情稳定的大肠癌患者，亦有助于提高其生存质量。毒性方面，虽然双周疗法中5FU的剂量比常规5FU推注方案增加了一倍，但各项毒副反应均较轻，多为Ⅰ～Ⅱ度，停药休息期间病人均可恢复，病人耐受良好。其中外周静脉炎较为明显，高于国外文献报道[12]。发生率为83.35％，其中Ⅲ～Ⅳ度者占36.07％。原因可能是因为5FU的剂量较大，滴注时的浓度较高所致。在国外由于广泛采用中心静脉置管来进行5FU持续滴注化疗，所以，静脉炎的发生率较低。因此，我们建议在使用该方案时尽量采用中心静脉置管或外周静脉插管以减轻5FU对血管的刺激。此外，化疗结束时给一定的生理盐水＋地塞米松冲管也可减少静脉炎的发生。通过使用大剂量醛氢叶酸＋5FU持续滴注48小时疗法（双周疗法），我们认为该方案疗效高，毒副作用小而且经济、方便。值得在临床上广泛推广使用。
通讯作者:张力 Tel:86－20－87765368－5350 Fax:86－20－87761547 E－mail:zhangl@gzsums.edu.cn
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收稿日期:2000－01－13
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