肺癌介入治疗

　　CSCO2000年第四届学术年会

　　郝德治 李志平 张洪

　　关键词：肺癌介入治疗；化疗

　　 一、前言

　　介入放射学技术始于六十年代，美国放射学家Dotter是这个新治疗技术的开拓者^[1]。七十年代后期，国外十分风行，现已形成了放射学的一个新领域。近年来，介入放射治疗也在我国崛起，中小型医院也在开展，并在肺癌的治疗上发挥重要作用。支气管动脉插管灌注均采用了seldinger方法，经股动脉通过特制的导管，在X线引导下，将导管直接插入肺癌供血动脉内，灌注有效的抗癌药物，使进入肿瘤的药物浓度提高，直接杀伤癌细胞，减少全身毒副反应，或栓塞肿瘤供血动脉，使肿瘤组织发生缺血坏死，从而提高治疗效果。

　　二、肺癌介入治疗的适应症

　　肺癌的介入治疗属姑息性治疗，其优点能缓解临床症状，减轻病人痛苦，延长生命，而且操作较简单创伤小重复性强，但它不能代替手术治疗，因此有手术条件的患者仍首选手术治疗，对于病期确实较晚但又无远处转移者可选介入治疗，对不能耐受全身化疗患者可改用介入治疗，但接受介入治疗者应无严重的心、肺及肝、肾功能障碍^[2]。

　　三、滋养肿瘤的血管问题

　　原发性支气管肺癌的血供主要来源于支气管动脉，是直接由胸主动脉发出，其直径1-2mm，但也有少数来自其它体循环动脉（如肋间动脉或锁骨下动脉等）^[3、4]。支气管肺癌是否存在肺动脉供血存在着争论。持否定者的主要依据是大量的临床肺动脉造影不能显示癌肿的肺动脉供血^[5、6]。Milne^[7]等用硫酸钡灌注血管造影发现18例肺癌标本有14例肺动脉供血，认为临床肺动脉造影未能证实是由于没做超选择肺动脉造影有关。目前已证实，肺动脉也是肺癌的供血支，经超选择造影显示肺动脉供血极为清楚。有人认为肿瘤中心以支气管动脉供血为主，而肿瘤边缘主要靠肺动脉供血^[8]。肿瘤供血增加，供血动脉增粗增多，紊乱且粗细不规则，当肿瘤生长体积增大，供血动脉也随之增多往往产生2支或3支供血动脉^[9]。根据供血血管是否增粗，新生血管的多少及肿瘤染色的深浅分为三种类型：（1）富血供型：供血血管明显增粗、扭曲、新生血管多，肿瘤染色深。（2）较多血供型：供血血管稍增粗，新生血管稍多，肿瘤染色较淡；（3）乏血供型：供血血管不增粗，新生血管少，肿瘤染色很淡几乎看不到^[10]。供血的多少与介入治疗疗效有直接关系。

　　四、抗癌药物的选择问题

　　肺癌介入治疗应合理选用现有化疗药物，制定最佳给药方案，以便最有效地杀死癌细胞，并使药物对正常细胞毒性限制在可逆范围之内。

　　根据化疗药物与细胞增殖周期的关系，将化疗药物分为两大类：一类直接破坏DNA或影响它们的复制，杀死处于增殖周期各期的细胞，甚至G0期细胞，称为细胞周期非特异性药物，其作用强度随药物剂量增加而增加，一次药物剂量的大小，与临床疗效成正比，故适宜于一次性的支气管动脉灌注，这类药物包括烷化剂和大部分抗癌抗生素。另一类药物仅对增殖周期的某些期敏感，对G0期不敏感，称为细胞周期特异性药物，如作用于M期的各种植物类药物，作用于S期的一些抗代谢药物。这些药物的作用受到处于周期或期中某一阶段的细胞数目限制，药物过大并不能成比例地增加对细胞的杀伤力，故一次性大剂量给药不会增加临床疗效，若能使有效血浓度维持一定时间，疗效更好，特别适宜于肺动脉连续灌注^［11]。

　　肺癌的介入治疗，应采取联合用药并按肺癌病理类型选药，一般认为有以下原则供参考（12），（1）联合用药要达合理使用，而不是越多越好，（2）选择作用于不同细胞周期和作用机理不同的药物，（3）药物的毒性应尽量不重叠，（4）原则上应选择单独应用也有效的药物，（5）给药的顺序和疗程符合细胞增殖动力学原理，以达到杀伤更多的肿瘤细胞。

　　在临床上（13）常用的肺癌介入治疗的药物有丝裂霉素（MMC）、阿霉素（ADM）、吡喃阿霉素（THP）、氨甲喋啶（MTX）、氟脲嘧啶（5-FU）、顺铂（DDP）、卡铂（CBP）等。非小细胞肺癌联合化疗用药包括：（1）5-FU或FUDR，也可用MTX；（2）ADM或THP；（3）DDP或CBP，灌注时可选择1、2、3组中任一种为三联抗癌药物，进行灌注。

　　小细胞肺癌灌注可选用卡铂、阿霉素、Vp16灌注。

　　五、单途径或双途径介入问题

　　肺癌的介入治疗有经皮股动脉穿刺插管的支气管动脉介入途径（14），有经锁骨下静脉穿刺插管通过上腔静脉，右心房，右心室的肺动脉介入途径（15），有经皮肺穿瘤体直接注入药物途径（16）。目前的肺癌介入治疗报道，多采用经皮股动脉插管的支气管动脉灌注，或单独行肺动脉灌注。按目前报道认为采用双途径介入治疗疗效较佳：如支气管动脉灌注+肺动脉灌注，或支气管动脉灌注+经皮肺穿瘤体注射，疗效更佳。支气管动脉介入是将化疗药物一次性直接灌注到滋养肿瘤的支气管动脉，肺动脉介入是将高浓度化疗药物灌注患侧的肺叶动脉，且可以留置导管不间断地给药，特别适合给予细胞周期特异性药物，发挥单纯支气管动脉介入化疗所不能的优势，因此，肺动脉与支气管动脉同时介入化疗可以互相弥补其不足能更大量地杀死癌细胞（17）。而经皮肺穿瘤体注射，可以使高浓度药物直接注入瘤体中心，弥补了支气管动脉灌注时，肿瘤中心血供差，药物浓度低的缺陷。并且经瘤体注射的化疗药物，沿淋巴引流，可以到区域淋巴结内（18）。

　　六、影响肺癌介入治疗疗效因素

　　肺癌的介入治疗属姑息性疗法，但影响近期疗效的因素有（19、20、21、22）：

　　（1）肺癌的临床分期，分期越早，疗效越好。

　　（2）病理组织学类型，小细胞肺癌近期疗效最好，鳞癌次之，腺癌最差。

　　（3）中央型肺癌较周围型肺癌疗效好。

　　（4）富血供型疗效好于少血供型。

　　（5）联合化疗药物灌注疗效高于单用化疗，化疗药物高剂量较低剂量疗效好，特别是烷化剂和抗癌抗生素药物。

　　（6）双途径介入较单途径介入疗效好。

　　（7）多次介入治疗较单次介入治疗效果好。但由于抗癌药物及插管对血管内皮的损伤作用，治疗3次以后，超选择插管难度越来越大。所以建议介入治疗3-4次后，改用其它方法治疗。

　　七、毒性反应及并发症

　　1、白细胞减少和胃肠道反应：肺癌介入治疗属于局部治疗，白细胞减少和胃肠道反应较全身化疗轻，一般为Ⅰ～Ⅱ级毒性反应，给予升白细胞药物如G-CSF，GM-CSF等和镇吐药物如枢复宁，恩丹西酮可好转。

　　2、皮肤损害：有报道（23、24）有的患者在接受支气管动脉灌注化疗后，在肺癌同侧皮肤出现红斑、皮疹、溃烂。其原因与以下几点有关：（1）高浓度化疗药物引起肋间动脉分支动脉炎，进而血栓形成，导致局部缺血坏死；（2）化疗药物渗透到局部皮肤，对皮肤的损害。故化疗药物必须稀释，降低药物浓度，且注入速度要缓慢。一旦发生皮肤损害，可用20%普鲁卡因作局部封闭并作冷敷，与静脉注射时药液漏入皮下处理相同。

　　3、食管支气管瘘、食管溃疡：日本尾形（25）报道了31例肺癌注入丝裂霉素20mg，加生理盐水20ml，3分钟注入。有2例出现食管支气管瘘，1例食管溃疡，2例皮肤损害，以后改为丝裂霉素10mg，加生理盐水100ml，10分钟注入，未见上述并发症。提示局部给予高浓度化疗药物所致，故化疗药必须稀释，且注入速度要慢。

　　4、脊髓损伤：为肺癌介入治疗最严重的并发症，有报道（26）在支气管动脉灌注化疗后，出现脊髓损伤，表现为肢体麻木无力，小便困难继而出现下肢瘫痪及大小便失禁，其原因可能是（27）：脊髓动脉和肋间支气管干或支气管动脉交通；离子性高渗造影剂的毒性作用，化疗药物的毒性作用；导管插入后阻碍血供引起暂时性脊髓缺血；凝血块引起脊髓节段动脉栓塞或血栓形成。其治疗方法：（1）短期大剂量激素治疗，可抑制炎症反应。（2）早期使用脱水剂可减轻水肿。（3）使用血管扩张药物如复方丹参，地巴唑等。（4）应用营养神经药物。（5）中医中药治疗。有报道（28）对支气管动脉灌注及栓塞所造成的脊髓损伤，给予养血、活血、补肾强筋，也可收到较好的疗效。

　　 八、与其它治疗的结合

　　肺癌的介入治疗已成为肺癌治疗的一个重要方法，近期疗效显著，但大多数病人往往在停止治疗3-5月后肿瘤又继续长大，说明肿瘤内癌细胞没有完全彻底消失，为了巩固疗效，若能手术治疗应给予手术，实在不能手术者可作局部放射治疗，提高和巩固疗效（29）。

　　作者单位：华西医科大学附一院肿瘤中心(成都610041)

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