非小细胞肺癌放疗总疗程时间对疗效的影响
癌症 1999年第2期第18卷 临床研究
作者：陈明* 傅小龙 蒋国梁 王丽娟 钱浩 赵森
单位：上海医科大学肿瘤医院放疗科(上海，200032)
关键词：非小细胞肺癌；放射疗法；总疗程时间
【摘要】目的：回顾性分析根治性放疗的非小细胞肺癌(NSCLC)病例，探讨总疗程时间(OTT)对放疗效果的影响。材料与方法：选择1990年1月－1996年12月间根治性放疗的经病理确诊的Ⅰ－Ⅲb期NSCLC患者256例，生存统计采用Kaplan-Miere法及Log-rank检验，OTT与局控率关系采用线性回归分析，多因素分析采用Cox比例风险模型。结果：全组有45％(114/256)的患者发生疗程中断共137次，前两位原因为医源性耽搁和节假日休息，分别占55％和11％。全组1、3、5年局部控制率分别为54％、24％和19％；总疗程≤45天者分别为74％、35％和25％，总疗程＞45天者则分别为49％、17％和15％(P＜0.001)。103例BED=80－85Gy患者线性回归显示疗程每延长1周，3年局控率下降9％。总疗程≤45天者与总疗程＞45天者相比，生存期延长，远处转移减少。多因素分析表明：总疗程时间对局控和生存均有显著性意义，对远处转移也有较高的危险度。结论：总疗程时间延长将导致NSCLC放疗疗效的降低。短疗程放疗方案应予提倡。应尽可能避免各种原因导致的疗程中断。
中图号：R734.2；R730.55 文献标识码：A 文章编号：1000－467X(1999)02－0199－04
The impact of overall treatment time on the results of
radiation therapy for non-small cell lung cancer
CHEN Ming, FU Xiao-long, JANG Guo-liang, et al.
Dept. of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Shanghai Medical University,
Shanghai, 200032,China
【Abstract】Purpose: A retrospective analysis was carried out to evaluate the impact of overall treatment time (OTT) on the results of radiation therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC).Materials and Methods: From Jan. 1990 to Dec. 1996, 256 patients with stages Ⅰ-Ⅲ b NSCLC were eligible for the analysis. All patients received definitive radiotherapy. Analysis of the relationship between OTT and local control was carried out using Linear-regression. Multivariate analysis using Cox proportional hazards model were performed to evaluate the significance of prognostic variables on local control, survival and distant metastasis.Results: OTT had been prolonged due to the treatment interruption in 45％ (114/256) patients. The main causes of interruption were medical delay due to the physicians and holiday rest Patients treated with prolonged OTT ( ＞45 days) had significant poorer local control than that with OTT ≤ 45 days (P＜0.0001). Linear-regression on 103 cases treated with BED of 80-85 Gy showed 3 year local control rate decreased by 9％ when OTT prolonged for one week. Cox multivariate analyses confirmed that OTT was an independent prognostic factor for local control and survival.Conclusion: prolonged treatment time adversely affect outcome of radiotherapy for NSCLC. Unconventional fractionated schedule with shortened OTT is warrant. Every effort should be made to keep treatment on schedule, and interruptions for whatever reasons should be minimized.
Key words: NSCLC; Radiotherapy; Overall treatment time
本文回顾性分析总疗程时间与NSCLC放射治疗局部控制、生存以及远处转移之间的关系，探讨总疗程时间对NSCLC放射治疗疗效的影响。
1 资料与方法
1.1 病人入组标准
作根治性放疗的经病理确诊的Ⅰ～Ⅲb期(AJCC1992分期标准)NSCLC患者，年龄≤80岁，卡氏评分≥60，肿瘤体积(以肿瘤最大径表示)＜10cm，无恶性胸水，无肺内播散，入院前3个月体重下降＜10％，既往无肿瘤病史。
1.2 临床资料
1990年1月～1996年12月间共有256例患者符合入选标准。所有病例均有比较完整的住院病史和存档胸片和/胸部CT片。临床分期根据病史和影像学资料按照AJCC1992年分期标准重新进行评价。表1列出了256例患者的临床资料，其中62％(159/256)的患者接受了1～6疗程的以顺铂为主的联合化疗，在159例接受化疗的患者中64％(101/159)化疗1～2个疗程，26％(42/159)化疗3～4个疗程，10％(16/159)化疗＞4个疗程；38％(97/256)单纯放疗。本组所用化疗方案和剂量多为非计划性的，64％的患者仅化疗1～2个疗程，而且在多数情况下化疗是在复发和/或发生远处转移后进行的。全组病例获长期随访245例，随访率96％，中位随访时间1.19年(0.21～6.8年)；失访11例。
表1 256例NSCLC患者的临床资料
| 项目 |
例数 |
OTT |
| ≤45天 |
＞45天 |
| 年龄(岁) |
＜63 |
117 |
48 |
69 |
| ≥63 |
139 |
47 |
92 |
| 性别 |
男 |
228 |
90 |
138 |
| 女 |
28 |
5 |
23 |
| 治疗前半年体重下降 |
≤5％ |
181 |
62 |
119 |
| ＞5％ |
75 |
33 |
42 |
| 治疗前卡氏评分 |
=60 |
25 |
10 |
15 |
| ≥70 |
231 |
85 |
146 |
| 肿瘤体积*
|
＜3cm |
36 |
18 |
18 |
| 3～5cm |
128 |
42 |
86 |
| ＞5cm |
92 |
35 |
57 |
| 病理类型 |
鳞癌 |
184 |
73 |
111 |
| 腺癌 |
62 |
22 |
40 |
| 鳞腺癌 |
6 |
0 |
6 |
| 大细胞癌 |
4 |
0 |
4 |
| 病期 |
Ⅰ期 |
21 |
10 |
11 |
| Ⅱ期 |
32 |
15 |
17 |
| Ⅲa期 |
124 |
43 |
81 |
| Ⅲb期 |
79 |
27 |
52 |
| BED(Gy) |
＜80 |
132 |
38 |
94 |
| ≥80 |
124 |
57 |
67 |
| BED-T(Gy) |
＜56 |
123 |
20 |
103 |
| ≥56 |
133 |
75 |
58 |
| 化疗应用 |
用 |
159 |
70 |
89 |
| 未用 |
97 |
25 |
72 |
OTT(OverallTreatmentTime):总疗程时间。
*：19例患者因肺不张或阻塞性肺炎肿瘤大小无法测量，取全中位值。
1.3 放射治疗
1.3.1 照射野：前后对穿大野：原发灶位于上叶或中叶者，包括原发灶、同侧肺门、双侧中上纵隔淋巴引流区(野下界到隆突下5～6cm)；原发灶位于下叶者，包括原发灶、同侧肺门、双侧全纵隔淋巴引流区。加量野：对穿斜野仅包括临床肿瘤灶。
1.3.2 剂量：每次分割剂量：1.08～2Gy/次，先大野照射37.24～50.62Gy/19～46次，然后小野加量至56.17～81.18Gy/(29～69次).(30～76天)。
1.3.3 生物剂量：为了使上述分割方案的生物效应具有可比性，利用L－Q方程[1，2]进行了剂量标化。BED=nd[1＋d/(α/β)＋Hm.d/(α/β)]；BED－T=nd[1＋d/(α/β)＋Hm.d/(α/β)]－(0.693/α×T/Tpot)。BED：未考虑时间因子的生物剂量；n:分割次数；d:分割剂量；α/β值取10Gy；Hm：不完全修复因子(NSCLC半修复时间取0.5小时，查表得常规分割、超分割和加速超分割放疗的Hm值分别为0、0.0002和0.0039)；BED－T：考虑了时间因子的生物剂量；α：NSCLC取0.3；T：总疗程时间；Tpot：潜在倍增时间(NSCLC=5天)。全组BED中位值80Gy(67～98)，相当于常规分割67Gy(56～82)；BED－T中位值56Gy(41～72)。
1.4 观察指标
(1)疗程中断情况及其原因，疗程中断定义为疗程中断≥3天；(2)局控率、生存率、无远处转移生存率：观察时间从治疗的第一天开始算起；局部控制定义：①胸片/CT显示肿瘤完全消退；②放疗结束时有残留，但在随访过程中肿块稳定或有缩小，并维持2个月以上，否则称为未控。
1.5 统计学处理(SPSS7.5软件)
患者临床资料各组间构成比差异性检验采用卡方检验，均数间差异性检验采用t检验或方差分析。各率的计算采用KaplanMeier法，显著性检验采用Log-rank法。多因素分析采用Cox比例风险模型。放疗的时间－效应关系分析采用线性回归模式。
2 结果
2.1 疗程中断情况
全组256例患者中位总疗程时间为48天(30－76)，45％(114/256)的患者发生疗程中断，55％(142/256)按计划完成了治疗。疗程中断3～5天者49例，6～10天者31例，11～15天者22例，＞15天者12例，全组共发生疗程中断137次。疗程中断的原因有医源性耽搁(此类疗程中断多发生在疗程中缩野时，由于医生对疗程中断危害的认识不足而造成，故名医源性耽搁，其原因有等候缩野所需胸片/CT片、患者有一定程度的急性放射反应而要求中断治疗等。)、节假日休息、机器故障、发热、白细胞下降、放射性食管炎等，其中前两位原因为医源性耽搁和节假日休息，分别占55％和11％。
2.2 局部控制率
全组1、3、5年局部控制率分别为54％、24％和19％；以常规分割放疗所需总疗程时间45天为界将全组患者分为两组，两组局部控制有显著差异(P＜0.001)(图1)。不同BED组患者的局部控制率无显著差异(P=0.472)见图2，不同BED－T组患者的局部控制率有显著差异P=0.024)见图3。两者比较可以发现随着BED－T增高，局部控制逐步上升，而BED则不能很好地反映这一情况。为了进一步排除照射剂量对局控率的影响，选取BED=80～85Gy的患者103例，以总疗程时间≤35天、36～50天和≥51天分为3组，各组间临床资料无显著差异(表2)。3年局部控制率在3组分别为36％、24％和12％；局部控制率与总疗程时间显著相关(r=0.899,P＜0.001)；线性回归显示：随着总疗程时间的延长，3年局部控制率逐步下降，疗程每延长1周，局部控制率下降9％(图4)。
 |
 |
| 图1 不同疗程组NSCLC局部控制曲线 |
图2 不同BED组NSCLC局部控制曲线 |
 |
 |
| 图3 不同BED-T组NSCLC局部控制曲线 |
图4 103例NSCLCOTT-局控率线性回归图 |
表2 103例NSCLC患者的临床资料
| 项目 |
例数 |
0TT(天) |
P值 |
| ≤35 |
≥50 |
＞51 |
| 年龄(岁) |
＜63 |
44 |
21 |
10 |
13 |
0.3144 |
| ≥63 |
59 |
20 |
18 |
21 |
| 性别 |
男 |
95 |
39 |
27 |
29 |
0.1781 |
| 女 |
8 |
2 |
1 |
5 |
| 体重下降 |
≤5％ |
73 |
25 |
25 |
23 |
0.0349 |
| ＞5％ |
30 |
16 |
3 |
11 |
| 卡氏评分 |
=60 |
10 |
3 |
4 |
3 |
0.6862 |
| ≥70 |
93 |
38 |
24 |
31 |
| 肿瘤体积 |
＜3cm |
14 |
7 |
0 |
7 |
0.0676
0.6226 |
| 3～5cm |
47 |
21 |
15 |
11 |
| ＞5cm |
42 |
13 |
13 |
16 |
| 病理类型 |
鳞癌 |
74 |
29 |
22 |
23 |
|
| 非鳞癌 |
29 |
12 |
6 |
11 |
|
| 病期 |
Ⅰ期 |
8 |
2 |
3 |
3 |
|
| Ⅱ期 |
15 |
8 |
5 |
2 |
|
| Ⅲa期 |
57 |
23 |
15 |
19 |
0.5904 |
| Ⅲb期 |
23 |
8 |
5 |
10 |
| BED(Gy) |
＜83 |
50 |
10 |
15 |
25 |
0.6284 |
| ≥83 |
53 |
31 |
13 |
9 |
| 化疗应用 |
用 |
70 |
33 |
15 |
22 |
0.0588 |
| 未用 |
33 |
8 |
13 |
12 |
2.3 生存率和无远处转移率
全组1、3、5年生存率和无远处转移生存率分别为60％、21％、7％和54％、26％、19％；总疗程≤45天者分别为72％、29％、11％和60％、37％、23％；总疗程＞45天者则分别为54％、15％、5％和50％、18％、16％(P＜0.001)。显示总疗程≤45天者与总疗程＞45天者相比，生存期延长，远处转移减少。
2.4 多因素分析
为了排除夹杂因素的影响，应用Cox比例风险模型分别对生存、局控和远处转移等3项指标进行了多因素分析。结果表明：总疗程时间对局部控制和生存有显著性意义，对远处转移也有较高的危险度(表3)。
表3 256例NSCLC局控、生存和远处转移多因素分析结果
| |
局控 |
生存 |
转移 |
| 变量 |
P值 |
危险度 |
P值 |
危险度 |
P值 |
危险度 |
| 性别 |
0.854 |
0.9505 |
0.870 |
0.9645 |
0.430 |
0.8075 |
| 年龄 |
0.194 |
1.013 |
0.394 |
1.007 |
0.754 |
1.003 |
| KPS |
0.418 |
1.181 |
0.578 |
1.096 |
0.547 |
1.122 |
| 体重下降 |
0.774 |
1.056 |
0.452 |
0.8858 |
0.595 |
0.9066 |
| 临床分期 |
0.010 |
1.309 |
＜0.001 |
1.458 |
0.001 |
1.512 |
| 总疗程 |
＜0.001 |
1.928 |
0.015 |
1.475 |
0.176 |
1.273 |
| 生物剂量 |
0.434 |
0.8879 |
0.023 |
0.7513 |
0.149 |
0.8200 |
| 化疗与否 |
0.440 |
0.8660 |
0.297 |
0.8483 |
0.290 |
0.8247 |
| 肿瘤体积 |
＜0.001 |
1.738 |
0.814 |
0.9752 |
0.557 |
0.9319 |
| 病理类型 |
0.821 |
1.044 |
0.025 |
1.408 |
0.017 |
1.510 |
3 讨论 文献报道44％～62％的患者在无远处转移的情况下出现了局部复发[3，4]。原因主要有两个方面：(1)常规分割放疗难以达到NSCLC根治剂量；(2)NSCLC潜在倍增时间约为3～7天，疗程中存在肿瘤细胞加速再殖现象。因此，疗程延长可能导致局部控制率下降。Cox等[5]发现在局部晚期NSCLC根治性放疗中，疗效中断超过5天者的局部控制率明显低于连续完成治疗者。Koukourarkis等[6]发现总疗程时间每延长两周，NSCLC局部无瘤生存率下降25％～40％，疗程超过20天后，总疗程每延长一天的平均剂量浪费为0.45Gy。Komaki等[7]报道分段放疗肺上沟瘤的2年局控率为18％，明显低于连续放疗的50％(P=0.05)。Fu[8]等和Saunders等[9]报道加速超分割放疗治疗NSCLC的临床随机试验显示了明显优于常规放疗的疗效。本组资料显示了类似的结果。在103例EBD等于80～85Gy的患者，疗程每延长一周，3年局部控制率下降9％。表明总疗程时间延长是导致NSCLC放疗局部控制率下降的重要因素。不同BED－T组之间局部控制的差别比不同BED组更为明显，说明BED－T与局部控制之间的关系比BED与局部控制的关系更为密切，考虑了时间因子的生物剂量能够更准确地反映不同分割方案照射的实际生物效应，间接证明了总疗程时间与放疗效应之间存在密切关系。多因素分析显示总疗程时间对于局部控制有显著性意义。与文献报道一致。
资料表明提高肿瘤局部控制率能够降低远处转移率，提高生存率[3]。本研究显示总疗程≤45天组在局控率较高的基础上，远处转移减少，生存率提高。
近年来较多文献报告放疗结合以顺铂为主的联合化疗治疗NSCLC的疗效优于单纯放疗[10]，但是本组资料未能显示化疗的价值，这是因为在159(62％)例接受化疗的患者中，所用化疗方案和剂量多为非计划性的，间隔时间过长，或剂量过小，64％的患者仅化疗1～2个疗程，而且在多数情况下化疗是在复发和/或发生远处转移后进行的。
总疗程时间的长短主要取决于放疗分割方案的选择，但是各种原因造成的疗程中断也是一个不可忽视的因素，应尽可能避免。本文资料显示疗程中医源性耽搁、节假日休息、发热和放射性食管炎是造成疗程中断的主要原因。医源性耽搁应予避免，设野时应尽可能避开食管，尽量减少食管的照射剂量，疗程中应积极处理发热、放射性食管炎等并发症，同期化疗时应加强支持治疗，节假日也以不中断治疗为好。若发生疗程中断后应考虑补救措施。
※现在中山医科大学肿瘤中心放疗科工作(广州，510060)
参考文献
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收稿日期：1998－04－27；修回日期：1999－06－04
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