肺癌伴随综合征

齐鲁肿瘤杂志 1998年第4期第5卷 综述与讲座

作者：刘复生　果红

单位：北京市（100021） 中国医学科学院 中国协和医科大学肿瘤研究所

　　所谓肿瘤伴随综合征系指原来不产生激素的组织所发生的肿瘤，特别是恶性肿瘤，具有产生和分泌异位激系或其他生理性物质的功能，在某些肿瘤患者中表现出内分泌紊乱的症状或体征，表现在皮肤、肌肉、骨关节、胃肠道等方面的异常。这些症状与体征是所谓肿瘤伴随综合症(Paraneoplastie syndrome),也叫副肿瘤综合征。凡有肿瘤伴随综合征的肿瘤，称为功能性肿瘤(Functioning Tumor)。

　　功能性肿瘤诊断依据是：(1)临床上表现一系列内分泌紊乱的症状，及皮肤、神经肌肉、骨关节、胃肠道、血液及免疫方面的异常。(2)血中或尿中可测出某些激素或生理活性物质。(3)上述症状或体征在肿瘤根治后可消失，复发时重现。(4)在瘤组织中可测到上述物质。(5)体外培养该肿瘤内可合成或分泌这些物质。(6)电镜下瘤细胞内可见特殊的轴状神经分泌颗粒。

　　功能性肿瘤包括产生异位激素的肿瘤：其中包括APUD瘤或非APUD瘤。APUD瘤起源于APUD细胞，其中包括肠、胃、胰、肺类癌、肺燕麦细胞癌、甲状腺髓样癌等可产生ACTH(促肾上腺皮质激素)、ADH(抗利尿素)、β—MSH(黑色素细胞刺激素)、INS(胰岛素)、GL(高血糖)、VT(催产素)、PRL(泌乳素)、CT(降钙素)血管加压素等。非APUD瘤有肺大细胞未分化癌、肝癌、肾癌、胃癌、皮肤癌等。可产生HCG(促性腺激素)、GH(生长激素)、PTH(甲状旁腺素)等。此外有些肿瘤产生其他生理活性物质：(1)组织生长因子：如红细胞生成素和集落刺激因子等。引起低血糖的非抑制性胰岛素样活性物质(NSILA)。生长调节素(Somatomedin)等。(2)酶类：如AKP、LDH、淀粉酶、核糖核酸酶等。(3)胚胎蛋白：如甲胎蛋白、胎儿运动铁蛋白、癌胚抗原等。

　　肺癌伴随综合征主要有下列几种：

　　1.异位ACTH—MSH分泌综合征(异位促肾上腺皮质激素—黑色素细胞刺激素分泌综合征)。异位促肾上腺皮质激素是异位性内分泌综合征最常见之一种。本征首先由Brown于1928年报导，1962年Meador等证明患者肿瘤组织中有生物活性的ACTH。产生异位ACTH—MSH的恶性肿瘤主要为肺燕麦细胞癌，占本综合征的60%以上，以及消化道及呼吸道的类癌、甲状腺髓样癌、肝癌、食管癌、结肠癌、神经母细胞瘤、前列腺癌等。

　　本征主要临床特点是低血钾、虚弱，碱中毒和高血糖，部份病人有Cushing综合征。同时常伴有皮肤色素沉着，这是由于肿瘤组织分泌β—MSH等物质所致，肿瘤组织中除检测出ACTH外，还可测出MSH，约半数病人尿17—羟皮质醇及血浆皮质醇升高。血浆ACTH升高较明显。常超过200Pg/ml。

　　2.异位PTH分泌综合征(异位甲状旁腺激素分泌综合征，又称高血钙症)

　　1941年Albright首先在1例肾癌患者中发现伴有高血钙症，作者认为高血钙症是由于肾癌组织分泌甲状旁腺样物质所致。1964年Tashijian证明6例高血钙症患者的恶性肿瘤组织中提取物含有大量PTH。产生PTH的肿瘤以肾癌和肺鳞癌最常见。但也曾见肝癌、卵巢癌、食管癌、涎腺癌、前列腺癌等。

　　临床症状有：肌无力、疲乏、恶性呕吐、食欲不振，腱反射消失、共济失调、精神失常、昏唾及多尿等。患者的血清钙可高达14mg/ml，而血清磷常下降。但也有些患者无明显临床症状。血尿检查时才被发现尿钙、尿磷增高。多数患者血中PTH水平有不同程度升高。高血钙、低血磷是本症侯群的重要特点。

　　3.异位ADH分泌综合征(异位抗利尿素分泌综合征，又称低钠血症)

　　1938年Winkles和Crankshaw首先发现肺癌伴有低血钠症和尿潴留，Scharitz1957年认为此现象与肿瘤分泌ADH有关。异位ADH分泌的肿瘤绝大多数为肺燕麦细胞癌，少数为肺鳞癌、肺未分化癌等，其他尚有淋巴瘤、胸腺瘤、胰岛细胞癌及颅内肿瘤等。

　　本征主要临床表现为低钠血症，血浆渗透压低，高渗尿。但大部分为轻型，无明显临床症状，血钠降至120mmol/L.以下时可出现恶心、呕吐、无力、嗜唾、烦燥、精神失常等。如钠低于110mmol/L则可出现腱反射消失，延髓麻痹、惊厥、昏迷，严重者可导致死亡。

　　本症侯群临床主要特点是低钠血症，持续性尿钠排出增多，尿钠浓度常在20mmol/L以上，脱水症状不明显，血中肾素活性不高，无肾上腺皮质功能低下及肾脏疾患。肿瘤组织中可测出ADH类活性物质。

　　4.异位PRL分泌综合征(异位催乳素分泌综合证)：

　　为1969年首先报导，较罕见，异位催乳素分泌的肿瘤有肺燕麦细胞癌、肾上腺癌、肾细胞癌等。临床主要表现为溢乳。血中PRL增高，肿瘤组织中可提取高浓度PRL物质。但也有些病例，只有PRL增高，而无溢乳症状出现。

　　5.异位TRH分泌综合征(异位性促甲状腺激素分泌综合征)：临床主要表现为消瘦、肌无力及神经质，易被误为消化道疾病或功能性疾病。致病肿瘤绝大多数为消化道肿瘤，其次是肺癌。血浆中该激素浓度增高，用放射免疫测定，证实癌组织中该激素浓度很高，与甲亢不同(甲亢多为女性)本病男性较多，占50%以上。

　　6.异位性HCG分泌综合征(异位促性腺激素分泌综合征)：

　　正常情况下，HCG主要由垂体与胎盘分泌，因此含有滋养叶细胞成分的绒癌、畸胎瘤及胚胎癌等也可产生HCG，但也有人报道肺癌合并异位性促性腺激素综合症。有人用放射免疫测定肺癌患者的血浆，证明促性腺激素增高，临床主要表现为男性乳腺发育，肺为大细胞未分化癌。

　　7.异位GH分泌综合征(异位生长激素分泌综合征)：

　　肺癌出现骨关节病，出现杵状指，关节肿胀疼痛。往往肿瘤切除后关节痛，肿胀及骨膜增生即消失，有人测定肺腺癌术前生长激素增高，术后骨关节症状消失。

　　此外肺癌也可分泌降钙素，血浆中降钙素水平增高，术后或化疗后，血浆中降钙素水平下降。

　　8.类癌综合征：类癌可来自前肠(支气管、肺、食管、胃)中肠(十二指肠、右半结肠、及后肠(左半结肠，直肠等)的嗜银细胞，其中较多伴有类癌综合征的是肿瘤来自中肠或后肠的类癌。支气管类癌属于前肠来源，与中肠相比较少出现类癌综合征，Salycl1958年较早的认识到支气管类癌可合并类癌综合征，之后文献中报导不少支气管类癌合并类癌综合征，其中包括来自叶及段支气管的中心型类癌及发源于段支气管以下的支气管。中心型类癌多数呈外生性或息肉状向支气管腔内生长或呈典型的哑铃形在支气管软骨下形成圆形肿块。镜下瘤细胞大小形态比较一致，胞浆颗粒状或透亮形嗜酸性核，或呈空泡状或浓染。电镜下可见致密轴状神经分泌颗粒。而周围型类癌，细胞密集排列紊乱，细胞圆或卵圆形或梭形，有轻度异形性。有时组织学呈典型类癌结构，但细胞有明显异形性，菊花状或腺样结构较多，有较多核分裂则称非典型类癌。

　　类癌来自嗜银细胞，是一种内分泌细胞，能产生一系列多肽类激素，故又称胺及其前身物摄取及脱羟基(Amine and precursor uptake and decarboxylation)细胞，简称APUD—细胞，它所发生最常见的APUD瘤是类癌。它可产生肽类及胺类物质。如五羟色胺(5HT)及一系列代谢产物。血流中五羟色胺浓度增高，可引起一系列症状及体征，称为类癌综合症。五羟色胺对周围血管、肺血管、食管及支气管有很强的收缩能力，同时对胃肠道节前迷走神经及神经节细胞有刺激作用，使其活动增强，分泌增多。同时类癌还能产生组织胺、儿茶酚胺、5—羟色胺酸迟缓激肽及肾上腺皮质激素等。这些物质导致类癌症侯群的发生。其临床主要表现为皮肤阵发性潮红、腹泻、哮喘及呼吸困难等。实验检查，血清素(五羟色胺)增高，尿中五—羟吲哚醋酸明显增高。因此，如果临床出现类癌综合征时，除了要检查胃肠道存在类癌可能性以外，肺的类癌也不可忽视。

　　总之，不少肺癌可分泌异位激素，它们可产生一系列临床症状或体征，有时，这类异位激素分泌综合征是首要的临床表现。因此，临床医师理解这些综合征的来源及其与肺癌的关系是十分重要的。