维甲酸在肺癌放疗中应用的近期临床观察

齐鲁肿瘤杂志 1998年第4期第5卷 临床论著

作者：郭友全　方晋平　韩芍亭　陈正勤

单位：郭友全 武汉市（430070） 湖北省肿瘤医院; 方晋平　韩芍亭　陈正勤 济南市（250117） 山东省肿瘤防治研究院

关键词：肺腺癌　维甲酸加放疗

　　摘要　目的　本文报道分析了维甲酸联合放射治疗与单纯放射治疗，对中晚期肺腺癌的疗效及放射治疗期间的毒副反应。方法　从1994年1月至1995年1月收治中晚期肺腺癌20例，10例维甲酸加放疗，10例单纯放射治疗，两组均用直线加速器，常规分割放射治疗，肿瘤量60～70Gy/6～7周，维甲酸加放疗组，放疗前10～20分钟口服维甲酸30～60mg/m²。从放疗开始连服46天为1周期，放疗结束后休息7～14天重复1个周期。结果　维甲酸加放疗组：CR60%，PR20%，S20%；单纯放疗组：CR40%，PR40%，S20%。在治疗过程中观察血象，肝、肾功能、胃肠道反应两组均未发现明显毒反映。结论　结果显示放疗加维甲酸治疗中晚期肺腺癌疗效优于单纯放射治疗，其机理在于维甲酸使G1期延滞和G2～S期转换受到抑制，使癌细胞阻断于对放射线敏感的G1期增加放疗效果，使肿瘤消失变快。

The short term clinical observation of application of Retionic acid in radotherapy for aderocaroinoma of lung

Guo Youquan，Fang Jin ping，Han Shaoting，et al.

　　(Hubei Cancer Hospital,Wuhan,430078)

　　Abstract　Objective　To analyze the effect of Retionic acid combined with radiotherapy and radiotherapy alone for adenocarcinoma of lung,and to observe the toxicities of radiotherapy.Methods　From January 1994 to January 1995 20 patients with advanced adenocarcinoma of lung were randomly divided into two group, 10 patients were treated by retionic acid combined with radiotherapy (PA～RT groop),10 patients by radiotherapy alone (RT groop);All patients received DT 60～70 Gy/6～7/w with accelerator,2Gy/F/D.The patients in PA～RT group oraly retionic acid 30～60mg/m² at 10～20 minutes before radiotherapy,the same dose of retionic acid was used till 46th day,and repeated at 7～14th day after irradiation.Results　The complete response,patial response and no change rate in PA～RT group and in RT group was 60%,20%,20%;40%,40%,20%，respectively.No toxicities were observed in two group.Conclusion　The effect of retionic acid combined with radiotherapy for advanced adenocarcinoma of lung is superior to radiothrapy alone.The mechanism is that retionio aoid can make the cacinous cells in cellcycle stop at G1 Phase,which were more radiosensitive and easily killed by irradiation.

　　Key words　Adenocarcinoma of lung　Retionic acid plus radiation

　　全反式维甲酸(All-trans-Retilonc，RA)是由视黄醇与视黄醛在人体内转变而来的抗癌新药，并可化学合成，现已合成第三代(如维A乙酯)，它具有防癌与抗癌双向广抗癌作用，并且毒性较低，安全可靠。实验证明RA诱导人肺癌细胞基因表达和分化作用。经多年来研究证实可诱导多种肿瘤分化，逆转多种肿瘤细胞的恶性表型，还能预防和逆转支气管上皮化生^［1］。临床证实RA能提高放射治疗效果。1994年1月至1995年1月我们收治中晚期肺癌20例，设RA加放疗组和对照组。应用山东良福利药业有限公司生产的RA片对肺癌进行治疗，现将临床观察治疗效果及毒副作用报告如下。

　　1　材料与方法

　　1.1一般资料　1994年1月至1995年1月收治中晚期肺腺癌20例，均有病理证实，随机分为RA加放疗组与对照组各10例，年龄42～66岁，中位年龄54岁，男性14例，女性6例。

　　 1.2　治疗方法与用量　用RA加放疗组10例，选用直线加速器，常规分割放射治疗。肿瘤量60～70Gy/6～6.5周。与放疗同时用RA 30～60mg/m²。根据病情及药代动力学原则，放疗前10～20分钟口服。第1～46天为1周期，放疗后休息7～14天，重复1个周期，用法与用量同第1周期。单纯放疗组的放疗计划同RA加放疗组。两组病例治疗前行血常规、肝、肾功能、心电图、腹部B超检查均属正常范围。胸片及CT检查确定肿块大小。治疗中每周查血1次，放疗前、中、后查肝功能、肾功能、观察胃肠道反应。每两周用模拟机透视1次，照射30～40Gy及60～70Gy各拍胸片1次进行对比观察。

　　 1.3　疗效标准　CR(显效：症状完全缓解，癌灶消失)、PR(症状部分缓解，癌灶消失1/2)、S(症状与癌灶未改变，病情稳定)、P(恶化)。

　　 2　结果

　　　RA加放疗组：CR 60%(6/10)，2例 PR(20%)，2例 S(20%)，无1例恶化；单纯放疗组：10例中有4例CR(40%)，4例PR(40%)，2例 S(20%)，无1例恶化。在治疗过程中观察血象、肝、肾功能、胃肠道反应两组相似均未见明显毒性反应，用药组出现轻度恶心，上腹部不适，停药后却恢复正常。

　　 3　讨论

　　RA是迄今研究最深入，抗癌作用最强的分化诱导新药，具有肿瘤治疗和基因治疗的特点，是当代肿瘤生物学和肿瘤临床治疗学拓宽研究的新领域。从RA防癌变机制来看，防癌变作用主要发生在促进阶段的抗促进活性，致使促进阶段细胞增殖失控，发生异常分化，细胞凋亡障碍，导致细胞增生与凋亡比例失调^［2，3］。RA通过多种相应受体调节靶基因表达，已发现致少有40余种基因受RA受体调控，其中有原癌基因，转录基因，生长因子受体基因等。RA控制细胞增殖，诱导细胞分化和促进细胞凋亡作用，可能都与相关基因表达及受体结合途径有关，在放疗中应用RA可能降低由放射线引起的第二原发癌的发生^［4］。

　　癌前病变是正常细胞异常增生，向恶性细胞转化的病理过程。RA作为信号传递物质，通过RA受体调控特异性基因，转录调控基因，细胞生长因子及其受体基因，酶及其蛋白结构的基因表达，从而抑制细胞增殖及诱导细胞分化，使癌前病变逆转，抑制癌细胞发生^［5］。实验表明：本品对多种致癌物质(二甲基亚硝胺、苯类、甲基胆蒽等)的实验动物的诱癌过程中都有明显抑癌作用，对肿瘤病毒MSV等的诱癌作用，以及亚硝酸盐类致癌作用，均能显著降低肿瘤发生率及致癌强度。全身给予本品可防二甲基苯芘蒽诱发的小鼠皮肤乳头状瘤的发生和发展。口服或局部应用本品对皮肤癌和癌前病变有效，可使形态异常的癌细胞发生退行性改变。实验证明RA对人肺癌细胞基因表达和恶性生长有明显抑制作用。放疗中应用维甲酸的目的在于使癌旁组织中异常细胞逆转为正常细胞达到治愈。RA可使肺腺癌细胞生长速度减缓，逐渐衰老死亡^［6，7］。本组用RA加放疗治疗中晚期肺腺癌10例，经初步临床观察有效，有效率较对照组高出20%。最近报道RA还用于治疗癌前病变如粘膜白斑、白血病前病变。

　　根据肿瘤细胞周期学特点，肿瘤细胞是细胞群体主体分布于DNA合成的S期，而分化细胞群体分布于DNA合成静止的G1/G0期。实验观察RA诱导第5天G1/G0期细胞诱导率明显提高。RA可使G1期延滞和G1～S期转换受到抑制，使癌阻断于对放射线比较敏感的G1期^［8］。第三代维生素A酸除上述作用外，还激活抗体免疫反应，影响酶的合成。

　　参考文献

　　[1]　Wan YJ.Retinoic Acid and its Receptors.The American J Surg,1993,166(1):50.

　　[2]　韩　锐主编.肿瘤化学预防及药物治疗.北京：北京医科大学.中国协合医科大学联合出版社，1994，70.

　　[3]　韩芍亭编著.维甲酸.新编抗肿瘤药物手册，济南：山东省科技出版社，1995，151.

　　[4]　李福山，董为人.维甲类化合物的抑癌作用研究.实用中西医结合肿瘤杂志，1997，5(3)：145.

　　[5]　王　勇，杨鸿钧.维甲酸诱导APL缓解后继续治疗的体会.实用中西医结合肿瘤杂志，1997，5(3)：152.

　　[6]　黎伯铨，毛宝龄，张雪艳，等.维甲酸诱导人肺腺癌细胞基因表达和分化作用的研究，第三军医大学学报，1996，18(3)：187.

　　[7]　李　林，刘红岩，韩　锐.全反式维甲酸诱导HL～60细胞分化的时相动力学特点.中华肿瘤杂志，1994，16(4)：255.

　　[8]　王志平，陈一戌.维甲酸的抗癌作用.肿瘤防治研究，1997，24(1)：59.