自体外周血干细胞支持下高剂量化疗与常规化疗治疗小细胞肺癌的比较

中国肺癌杂志 2000年第3期第3卷 论著

作者：简红　赵怡卓　张心敏　廖美琳

单位：简红　赵怡卓　张心敏　廖美琳(200030　上海市胸科医院肺科)

关键词：自体外周血干细胞支持；高剂量化疗；小细胞肺癌

　　【摘要】　目的　比较自体外周血干细胞支持下高剂量化疗（high-dose chemotherapy, HDCT）与常规剂量化疗（conventional dose chemotherapy, CDCT）治疗小细胞肺癌(SCLC)的疗效、生存期，并评价与高剂量化疗相关的毒性。方法　本试验观察了27例经病理证实的SCLC患者，其中13例为自体外周血干细胞支持下高剂量化疗，14例为常规剂量化疗。高剂量化疗组先行1～3个周期IVP、CEP为主的诱导化疗，其剂量与常规化疗组相同，高剂量化疗方案CEP剂量为常规剂量的3倍，干细胞动员用粒系集落刺激因子G-CSF。高剂量化疗及常规化疗组2疗程治疗结束后，除ⅢB、Ⅳ期外均给予手术或放疗。结果　高剂量化疗组诱导化疗缓解率为76.9％，高剂量化疗缓解率为100％，除1例死亡外，其余患者生存期为58～569d。常规剂量组第一疗程和第二疗程缓解率分别为78.6％和85.7％，6例死亡，余生存期90～430d。二组疗效经χ²检验，P＞0.05；生存期经时序检验，P＜0.001，有显著性差异。高剂量化疗的主要毒性反应为骨髓抑制，白细胞下降均为Ⅳ度，61.5％的患者出现Ⅳ度血小板下降，两项分别在干细胞回输后第11天和第14天恢复正常。无与治疗有关的死亡。结论　自体外周血干细胞支持下高剂量化疗治疗SCLC的缓解率、生存期优于常规化疗，并能有效重建骨髓功能。因此为SCLC的有效治疗方法。

Comparison between high-dose chemotherapy assisted with autologous peripheral blood stem cell and conventional chemotherapy in the treatment of small cell lung cancer

JIAN Hong, ZHAO Yizhuo, ZHANG Xinmin, LIAO Meilin. Department of Pulmonary Diseases, Shanghai Chest Hospital, Shanghai 200030, P.R.China

　　【Abstract】　Objective　To compare the response and survival time of autologous peripheral blood stem cell assisted high-dose chemotherapy with conventional chemotherapy in treatment of small cell lung cancer(SCLC) and to access treatment-related toxicities of high-dose chemotherapy. Methods　Twenty-seven patients with SCLC at age≤65yrs entered this study. Thirteen patients were given at high dose of cyclophosphamide(CTX,3.0g／m²), etoposide(VP16,750mg／m²), carboplatin (CBP,400mg／m²) and cisplatin (DDP,60mg／m²) with autologous peripheral blood stem cell support by G-CSF (300μg／d for 5 or 6 days) after one to three cycles of conventional chemotherapy with ifosfamide＋vindesine＋DDP (IVP regimen) or ifosfamide＋VP16＋DDP (IEP regimen) or CTX＋VP16＋DDP (CEP regimen). Forteen patients were given two courses of conventional chemotherapy with IVP or CEP or VP16＋DDP(EP regimen). Patients in stage Ⅱ and stage ⅢA were given irradiation or surgical recection after chemotherapy and others by chemotherapy continuously. Results　Response rate to conventional chemotherapy was 78.6％ after one cycle and 85.7％ after two cycles respectively, and that to high-dose chemotherapy was 100％. The difference was not statistically significant (P＞0.05). The survival time was 58 to 569 days for high-dose chemotherapy and 90 to 430 days for conventional chemotherapy respectively, and Log Rank test showed P＜0.001. The main toxicity of high-dose chemotherapy was bone marrow suppression and all patients occured grade Ⅳ leukopenia and 61.5％ occured grade Ⅳ thrombocytopenia, but they recovered in half month after stem cell transplantation and nobody died from high-dose chemotherapy. Conclusion　High-dose chemotherapy with support of autologous peripheral blood stem cell is an effective therapy for SCLC. Patients has higher response and longer survival time and less toxicity.

　　【Key words】　Peripheral blood stem cell　　High-dose chemotherapy　　Small cell lung cancer

　　小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)被认为是对化疗敏感的肿瘤，其缓解率在70年代为40％～50％，随着新药物的出现以及药物剂量的增加，90年代时缓解率已达60％～90％，研究显示其缓解率与药物剂量相关，增加化疗剂量并配合多学科治疗有望进一步提高疗效，使患者得到根治。我院自1997年7月在自体外周血干细胞支持下对13例SCLC患者进行高剂量化疗(high-dose chemotherapy, HDCT)，并与同期14例普通剂量化疗(conventional-dose chemotherapy, CDCT)的SCLC患者作对比，比较二组患者的缓解率和生存率，以了解自体外周血干细胞支持下高剂量化疗的效果，并评价患者对高剂量化疗的耐受性。

　　1　材料与方法

　　1.1　病例　收集我院1997年7月至1998年11月间收治的年龄≤65岁且有明确诊断的SCLC患者共27例，其中男性25例，女性2例，年龄28～65岁，中位年龄50岁，KPS≥90分，心、肝、肾功能正常，肺功能无严重障碍，无慢性隐匿性感染。患者均为初治，并有知情同意书，13例有经济实力者作自体外周血干细胞支持下高剂量化疗，14例无经济实力者作普通剂量化疗。高剂量化疗组患者须经骨髓穿刺涂片未见癌转移，Ⅳ期患者转移仅限一个器官且无脑转移，常规化疗后病灶有好转。二组患者的一般情况见表1。

表1　二组患者资料

　　Tab 1　The information of patients

　　IFO：ifosfamide； VDS：vindesine； DDP：cisplatine；CTX：cyclophosphamide；VP16：etoposide；EPI：epirubicin1.2　治疗方法　高剂量化疗组先行1～3个周期IVP或CEP为主的诱导化疗，其中9例诱导化疗1周期，3例诱导化疗2周期，1例诱导化疗3周期，其剂量与常规化疗组相同：IFO10g，VDS8～12mg，DDP90mg／m²，CTX1.0g／m²，VP16500mg。

　　动员外周血干细胞的方法为粒系集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)300μg／d(日本麒麟公司／日本中外公司生产)皮下注射，连续5或6d，用美国COBE公司生产的血细胞分离器收集外周血干细胞，产物要求MNC≥2×10⁸／kg, CD34^＋≥2×10⁶／kg, 如低于此标准，则于第二天再进行分离。产物加入白蛋白、细胞培养液TCE制成混悬液，并做产物需氧菌、厌氧菌培养，保存于4℃冰箱24～48h。

　　高剂量化疗方案为CEP，其中CTX3.0g／m² ，VP16750mg／m² ，CBP400mg／m²，DDP60mg／m²，化疗在1d内完成。高剂量化疗后24h回输自体外周血干细胞，每天检测外周血象。

　　高剂量化疗后及常规化疗两个疗程后，全组Ⅱ、ⅢA期病例缓解后行手术切除病灶或局部病灶放疗，之后再进行常规剂量化疗4个疗程，ⅢB、Ⅳ期继续化疗。临床疗效及毒性反应评定按WHO标准。

　　1.3　统计学处理　统计生存率用时序检验法（Log Rank test），缓解率用χ²检验。

　　2　结果

　　表1显示二组患者年龄与性别均相似，但高剂量组期别明显差于常规化疗组。高剂量化疗组在第1周期常规化疗后缓解率为76.9％（10／13），诱导化疗1～3个周期后疗效为84.6％（11／13），其中完全缓解(CR)率为23.1％（3／13），部分缓解(PR)率为61.5％（8／13）。高剂量化疗后缓解率为100％（13／13），其中CR率为30.8％（4／13），PR率为69.2％（9／13）。2例患者高剂量化疗后进行手术，组织学完全缓解(histology complete recovery, HCR)1例，T₁N₀M₀1例，此例术后标本为残留极少量癌细胞。

　　常规剂量化疗组第1疗程后缓解率为78.6％（11／14），其中CR率为7.1％（1／14），PR率为71.4％（10／14）；第2疗程的疗效为85.7％（12／14），其中CR率为14.3％（2／14），PR率为78.6％（11／14），2例CR患者手术后无一例达到HCR，1例为T₂N₀M₀，1例为T₁N₁M₀（＋）。二组疗效经卡方统计χ²＝2.0046，χ²0.05(1)＝3.84，故χ²＜χ²0.05(1)，P＞0.05，可见高剂量化疗缓解率虽高于常规化疗，但其差异无统计学意义。

　　随访至1999年2月，高剂量化疗组中仅1例在生存265d后死亡，余12例生存期为58～569d。常规化疗组中有6例死亡，3例死于脑转移，1例死于骨转移，2例因局部病灶复发死亡，余生存期为90～430d。二组生成率曲线见图1。经统计χ²＝16.7888，χ²0.001(1)＝10.83，故χ²＞χ²0.001(1)，P＜0.001，高剂量化疗组生成率明显优于常规化疗剂量组。

　　高剂量化疗对骨髓的毒性主要表现在对白细胞和血小板的抑制，所有患者都出现白细胞Ⅳ度下降，61.5％、30.8％的患者出现Ⅲ和Ⅳ度血小板下降，而常规剂量化疗组Ⅲ和Ⅳ度白细胞下降分别为28.6％和21.4％，无Ⅳ度的血小板下降，21.4％的患者出现Ⅲ度血小板下降。尽管高剂量化疗骨髓抑制明显大于常规剂量化疗，但其骨髓功能在自体干细胞支持下2周内恢复。我们以造血干细胞回输为第1天，观察13例患者白细胞和血小板中位数在高剂量化疗后的变化，白细胞在干细胞回输第7天至最低点，中位数为0.3×10⁹／L，于回输第11天开始上升，第14天完全正常。血小板下降晚于白细胞，在回输第10～11天至最低点，第14天开始上升。

图1　自体外周血干细胞支持下高剂量化疗与常规化疗患者生存曲线

　　Fig 1　Comparison of survival curve between high-dose chemotherapy assisted with autologous peripheral blood stem cell and conventional chemotherpay in SCLC patients

　　高剂量化疗对红细胞影响小于白细胞和血小板，仅各有15.4％的患者出现Ⅲ和Ⅳ度的红细胞下降，与之比较，常规剂量化疗仅7.1％的患者有Ⅲ度血红蛋白下降。高剂量化疗无1例因骨髓功能障碍而终止治疗，11例在高剂量化疗后接受局部放疗，2例手术。其中1例手术患者年龄为65岁。

　　二组均无Ⅳ度的非血液毒性发生，但患者都发生Ⅲ度脱发。高剂量化疗组主要为Ⅱ和Ⅲ度的恶心呕吐，分别占30.8％和23.1％，Ⅱ和Ⅲ度的粘膜溃疡分别占61.5％和23.1％，有3例患者发生腹泻，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度各1例。1例患者在阴部备皮时损伤表皮，于10d后白细胞降至最低时发生了腹股沟软组织炎，经局部和全身抗炎治疗后症状消退。而常规剂量化疗组仅有7.1％和12.2％的Ⅲ和Ⅱ度恶心呕吐，无粘膜溃疡。高剂量化疗的非血液毒性经对症治疗均能恢复正常。

　　3　讨论

　　在细胞毒性药物治疗的副作用中，血液毒性反应往往是药物剂量的限制性毒性，患者常因低白细胞和血小板继发感染、出血甚至导致死亡。近年来血细胞生成集落刺激因子(CSF)的应用，显著减轻了中性粒细胞减少的程度和时间^［1］。许多研究表明，CSF可使化疗药物的剂量提高1.5～2倍^［2，3］，而进一步增加剂量可通过骨髓移植和自体外周血干细胞移植或支持达到，这在白血病治疗中已取得成功。80年代末外周血造血干细胞移植下高剂量化疗被应用到实体瘤中，SCLC为化疗敏感肿瘤，有报道通过外周血干细胞支持下高剂量化疗治疗SCLC可提高完全缓解率并延长患者生存期。

　　Hamplet等报道在外周血干细胞移植下高剂量化疗SCLC的2年生存率为57％^［4］。Fetscher等报道外周血干细胞移植下高剂量化疗，使SCLC的缓解率得以提高，局限期SCLC中位生存时间26个月，2年生存率达53％，广泛期中位生存时间6个月，2年生存率达9％^［5］。根据本组观察结果，我们认为自体外周血干细胞支持下高剂量化疗的缓解率较常规剂量化疗显著升高，而高剂量化疗组中仅1例在生存265d后死亡，余12例生存期为58～569d，常规剂量化疗组中6例死亡，生存期为90～430d，二组生存率经时序检验提示有显著性差异。两组中均未观察到与治疗有关的死亡。本组结果显示高剂量化疗可进一步提高疗效，并且患者生存率优于常规剂量化疗者。

　　高剂量化疗的主要毒性反应为骨髓抑制，但在外周血干细胞支持下，患者的白细胞在第11天，血小板在第15天便恢复正常，非血液毒性经对症治疗均可恢复。综上，我们认为自体干细胞支持下高剂量化疗治疗SCLC安全有效，有临床应用价值。

　　参考文献

　　1，Crawford J,Ozerh, Stoller R,et al.Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer (r-metHuG-CSF). N Engl J Med，1991,325(3)∶164-170.

　　2，Thatcher N, Anderson H, Bleehen NM, et al. The feasibility of using glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) to increase the planned dose intensity of Doxorubicin, Cyclophosphamide and Etoposide (ACE) in the treatment of small cell lung cancer. Europ J Cancer,1993，31A(2)∶152-156.

　　3，Gianni AM, Bregni M, Siena S, et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor or granulocyte colony-stimulating factor infusion makes high-dose etoposide a safe outpatient regimen that is effective in lymphoma and myeloma patients. J Clin Oncol,1992，10(12)∶1955-1962.

　　4，Humblet Y, Symann M, Bosly A, et al. Later intensive chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in selected small cell lung cancer of the lung. A randomized study. J Clin Oncol,1987,5(12)∶1864-1873.

　　5，Fetscher T, Brugge W, Engelhardt R, et al. Dose-intense therapy with etopside,ifosfamide,and epirubicin (VIP-E) in 100 consecutive patients with limited- and extensive-disease small cell lung cancer. Ann Oncol,1997,8(1)∶49-56.

(收稿：1999-11-02　　修回：2000-02-24)

　　(上接扉四)

　　［期刊］序号　作者.文题.刊名(中文期刊用全称.西文用缩写)，年，卷(期)∶起页－止页.

　　1　彭贵勇，彭爱力，蔡景修.肝癌特异性转移因子IL-2活性及IL-2R表达的影响.中华肿瘤杂志，1993，15(6)∶435-437.

　　2　Fujisawa T, Yanmaguchi Y, Kimura H, et al. Adjuvant immunotherapy of primary resected lung cancer with transfer factor. Cancer,1984,54(4)∶663-666.

　　［书籍］序号　作者.书名.卷(册)次.版次.出版地：出版者，年.起页－止页.或序号　作者.文题(如有副题则改句号为冒号，接排副题)见(英文用In)：主编者.书名.卷(册)次.版次.出版地：出版者，年.起页－止页.

　　1　曹雪涛.白细胞介素2的基础与临床.第1版.北京：北京科学技术出版社，1990.9-14.

　　2　赵体平.肿瘤的化学治疗.见：汤钊猷主编.现代肿瘤学.第1版.上海：上海医科大学出版社，1993.370-379.

　　3　Weinsetin L, Suarty MN.Pathogenic properties of invading microorganism. In：Sodeman WA Jr, Sodeman WA eds.Pathologic Physiology：Mechanisms of diseases. Philadelphia：Saundres,1974.457-472.

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