非小细胞肺癌的三维适形放疗

中国肺癌杂志 2000年第5期第3卷 综述

作者：王绿化　殷蔚伯

单位：王绿化　殷蔚伯(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放疗科　北京，100021)

　　【中图分类号】R730.55；R734.205

　　1　非小细胞肺癌(NSCLC)三维适形放疗　(3-dimensional conformal radiation thera-py,3D-CRT)

　　放疗是局部晚期NSCLC的主要治疗手段，这部分患者占确诊肺癌病例的40％左右^［1］。但是局部晚期NSCLC的治疗结果一直令人失望，5年生存率为5％～10％。局部控制率低是造成这种结果的一个主要原因，临床研究发现，局部控制率仅为13％～70％；用支气管镜活检的方法进行随诊，局部控制率为15％～17％^［2～5］。临床剂量研究显示提高剂量可望提高局部控制率和生存率^［2，6］。根据Fletcher的放射生物学研究，要杀灭局部晚期NSCLC可能需要接近100?Gy的剂量。但由于肺组织耐受剂量的限制，给予60?Gy以上的剂量在常规放疗中是不可能的。3D-CRT为解决这一难题提供了可行的手段。3D-CRT有两个目的：一是提高靶区剂量，提高局部控制率；二是降低靶区周围正常组织的照射剂量，从而降低并发症发生率。3D-CRT治疗计划能够提供精确的剂量体积分布图(dose volume histogram,DVH)。DVH对正常组织的受照射剂量提供了一个量化的体积—剂量分布图。根据DVH能够精确判断某一治疗计划产生正常组织并发症的可能性(normal tissue complication probability,NTCP)。

　　NSCLC的放疗技术复杂，是进行治疗计划评价研究较好的范例。精确的治疗计划需要应用不规则野、组织补偿、成角照射以及摆位重复性要求。最佳治疗计划的设计非常困难，体现在以下几个方面：①精确的靶区确认困难；②保护胸腔内敏感器官(心脏、肺、食管、脊髓)；③胸廓外轮廓不规则；④治疗区组织密度不均一(肺、骨)；⑤需要不规则野计算；⑥器官运动幅度大(呼吸运动、心脏和血管的搏动)。1991年Emami等^［7］报道了美国四个研究机构对肺癌三维放疗计划系统(3D-TP)临床应用研究结果，认为3D-TP在NSCLC的治疗中，在肿瘤区剂量分布和正常组织保护方面提供了优化的放疗计划。比较常规放疗计划与3D-TP，常规放疗难以给予肿瘤区高剂量照射，不能控制正常组织的照射在适当的剂量范围内。3D-TP的应用使高剂量低并发症的肺癌放疗成为可能。

　　2　靶区确定

　　在3D-CRT的临床应用中，ICRU₅₀对靶区的定义已被普遍接受和应用。靶区分为：大体靶区(gross target volume,GTV)指所有已知的大体肿瘤体积；临床靶区(clinical target volume,CTV)，包括大体肿瘤GTV和亚临床微小病灶；计划靶区(planning target volume,PTV)，包括CTV以及肿瘤随器官运动的幅度和范围、摆位和资料传输过程中产生的误差等因素。

　　根据NSCLC常规放疗中的照射范围，Emami等^［1］提出肺癌3D-CRT中靶区的范围。GTV为在CT肺窗条件下大体肿瘤的范围。CTV1为GTV外7～10?mm。CTV2为预防照射的淋巴引流区，淋巴结阴性时包括同侧肺门、双侧纵隔、隆凸下淋巴结；上叶病变或上纵隔淋巴结肿大者，CTV2应包括双锁骨上区。

　　3　选择性区域淋巴结照射(elective node　irradiation,ENI)

　　在肺癌的3D-CRT中是否做ENI，存在不同的观点。对于临床Ⅰ期病例，多数研究者同意不做ENI^［8～10］。

　　3.1　不做ENI　在NSCLC的常规放疗中，纵隔、同侧肺门淋巴结区域一直作为放疗的范围。但这种治疗的临床效果和价值没有文献报道。一是因为放疗后胸部X线片及CT片上的改变难以区分纤维化和复发；二是放疗后原发病灶控制率低，医生不注重评价淋巴结的情况。另外，也有人认为纵隔淋巴结对放疗反应要比原发灶好。临床上不注意报道淋巴结的治疗结果，NSCLC放疗后失败原因多分析为局部和／或区域复发。因此，很难评价ENI的意义。

　　在NSCLC的3D-CRT中，不做ENI时，在正常组织耐受剂量范围内更容易提高靶区照射剂量。另外还可以观察ENI的作用。Rosenzweig等^［9］认为局部控制仍是NSCLC治疗的难题，不做ENI没有明显增加淋巴结区的复发率。Michigan大学的初步研究结果提示，不做ENI并没有发现单独纵隔淋巴结失败病例，因而认为不做ENI是可行的^［10］。

　　3.2　做ENI　文献报道NSCLC淋巴结转移率高达37％～70％，这提示了ENI的重要性。3D-CRT的目的是提高照射剂量，改善局部控制率，但ENI增加了正常组织的照射体积和剂量，直接影响到靶区剂量的提高。

　　4　GTV在治疗中的变动范围

　　在放疗中，完全消除一些不确定性因素(器官运动、摆位重复性)所产生的误差是不可能的，这些误差是PTV范围的依据。Ekberg等^［11］对NSCLC放疗中临床靶区的确定进行了细致的研究，在透视下观察20例患者靶区范围随呼吸运动变化的程度(随机误差)，应用治疗时射野片观察摆位的重复性(系统误差)，结果显示，在平静呼吸时CTV前后和左右活动平均幅度为2.4?mm，上下活动平均为3.9?mm(0～12?mm)，摆位重复性的前后左右变化幅度为2.0?mm，上下方向为3.0?mm。CTV活动和摆位误差加在一起，两个参数之和为7.5～10.3?mm。在临床工作中常常采用前后左右方向11?mm，上下方向15?mm，但是又不能按固定范围确定PTV，要考虑具体情况。

　　5　3D-CRT治疗计划的评价

　　Lyman等^［12］最早提出正常组织受到不均匀照射后产生NTCP的数学模型：

NTCP＝(2π)^－1／2∫^∞_－∞e^－t2／2dt′

　　T＝［D－TD_50／5(V)］／σ(V)

　　TD_50／5(V)＝TD_50／5／Vn

　　σ(V)＝m·TD_50／5(V)

　　Lyman认为：NTCP与照射剂量和照射体积有关。在此基础上又产生了不同的改进模型。Kutcher等^［13］提出分布还原法(histogram reduction method)，将不均匀照射剂量转换为均一照射剂量(effective volume method Veff)。他的公式为：

Veff＝∑(D₁／D_M)^1／n△Vi

　　在NSCLC的3D-CRT中，肺的DVH和急性放射性肺损伤的关系是最好的临床模型。密执根大学Martel等^［14］回顾性分析了21例何杰金氏病及42例NSCLC胸部照射后肺损伤的发生和体积剂量的关系，发现Lyman模型能够预测高危和低危组。为了验证这一结果，对NSCLC进行剂量提增研究，根据正常肺受照射的体积计算Veff并进行分组，Veff越低，总剂量越高。部分病例照射剂量≥100?Gy，尚未发生急性放射性肺损伤。Oetzel等^［15］报道46例支气管肺癌，分析临床放射性肺损伤发生与应用Lyman模型计算的NTCP的相关性，由于病例数少，未发现全肺平均剂量与NTCP的相关性，但后者与单侧肺受照射剂量有相关性。

　　Duke大学Marks等^［16］分析100例3D-CRT治疗后放射性肺损伤、肺纤维化和肺部症状的发生与计算的NTCP的相关性。同时评价肺功能、SPECT、TGF-β与肺部症状的关系。NTCP与肺损伤有明显的相关性(P＜0.001)，≥30?Gy的肺的体积(V30)与肺损伤指标有相关倾向，但无统计学意义(P＝0.05～0.08)，其他指标与肺损伤发生的相关性不明显，疗前肺功能是一个重要的指标，但预测价值不明显(D_LCO，P＝0.08；FEV₁，P＝0.1)。

　　Graham等^［17］分析99例NSCLC 3D-CRT治疗的患者临床放射性肺损伤与DVH的关系。单因素分析显示：V20(≥20?Gy的肺体积比例)、Veff、全肺平均剂量、肿瘤原发部位(上叶vs下叶)与≥Ⅱ级的放射性肺损伤有相关性，多因素分析显示仅V20为独立的相关因素。作者认为V20可以从DVH中直接得到，应用方便，可作为比较和评价治疗计划的指标，也可以用这一指标作为剂量提高研究的分组参数。若V20＜25％，放射性肺炎的危险性很小，可以提高剂量；当V20大于25％小于35％时需要修正计划，采用不同方法降低V20，如改变照射野、非共面照射、减少或不做ENI或缩小靶区范围等(最后一项为不得已为之)；如V20＞35％～40％，则放弃治疗计划，因为所有致命性的肺损伤均发生在V20≥35％的病例。对这类患者应该：①修改治疗计划；②先化疗，肿瘤缩小后再放疗；③给予姑息放疗。

　　肺的放射敏感性和耐受性受多种因素影响，DVH只是空间剂量分布，如合并肺气肿的患者，在相同的PTV情况下，DVH分布反而更好。又如肺叶切除的患者，DVH也较难反映真实情况。另外，肺的通气灌注功能，不同部位肺功能的差异，损伤对整体肺功能的影响，以及化疗、吸烟等，也会影响肺的放射耐受性。

　　6　剂量和剂量分割

　　Duke大学应用加速超分割3D-CRT(1.6?Gy Bid间隔6小时)，不作肺校正，总照射剂量73.6～80?Gy／5周，毒性反应比常规照射60～66?Gy时严重一些，毒性反应≥Ⅲ级的病例为19／49^［16］。卡洛琳达大学已将此方案作为Ⅲ期NSCLC 3D-CRT治疗的临床研究方案，将照射剂量提高到73.6～92.8?Gy，放疗在诱导化疗后(carboplatin／paclitaxel or carboplatin／vinorelbine)进行。Michigen医学中心报道38例NSCLC，照射剂量63～84?Gy。随访6个月以上无放射性肺损伤发生^［18］。总之，应用3D-CRT治疗技术，完全可以将照射剂量提高至80?Gy或更高，关键是根据NTCP与DVH的关系，确定可以接受的NTCP的剂量。

　　多数医院在3D-CRT时采用常规分割剂量照射。在剂量计算时，主张进行组织校正。做与不做组织校正的剂量差别为6％～10％。对大剂量分割(hypofractionation)，国外尚无文献报道，国内则显示出较大的热情。但是，根据放射生物学原理，大分割照射可能会导致治疗比的降低。

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收稿日期：2000-03-20

修回日期：2000-07-30