非小细胞肺癌放化综合治疗的前瞻性随机研究

中国肺癌杂志 2000年第5期第3卷

作者：王春波　王瑞芝　乔文波

单位：王春波　王瑞芝　乔文波(哈尔滨医科大学第三临床医学院放疗科　150040)

关键词：非小细胞肺癌／放射治疗；非小细胞肺癌／药物治疗；多学科综合治疗

　　【摘要】目的　对比观察非小细胞肺癌单纯放疗和放化综合治疗的疗效。方法　从1995年1月到1997年12月，将符合入组条件的82例非小细胞肺癌患者随机分为放疗组和化放疗综合治疗组。其中完成治疗计划的有74例，35例属单纯放疗组，39例属化放疗综合治疗组。综合治疗组中21例为增敏化疗（氟脲嘧啶、顺铂），在放疗的第1、4周给药；18例为联合方案化疗，在放疗前、中、后进行，最少两周期，药物为卡铂、顺铂、足叶乙甙、异环磷酰胺、环磷酰胺等。结果　近期完全缓解率在单放组为23％(8／35)，放化组为41％(16／39)。单放组与综合治疗组的1、2、3年生存率分别为48％、27％、18％与65％、39％、19％，中位生存期分别为11个月和18.9个月，各组差异均无显著性(P＞0.05)。单纯组与综合治疗组Ⅲ期病例的1、2、3年生存率分别为42％、25％、13％与67％、38％、21％，各组间比较差异均有显著性(P＜0.05)。增敏组与联合化疗方案组的1、2、3年生存率分别为58％、38％、26％和72％、36％、12％，各组间比较均无显著性差异(P＞0.05)。结论　放化综合治疗可以显著提高Ⅲ期非小细胞肺癌的1、2、3年生存率，增敏化疗与联合化疗方案的生存情况有待于大量病例的观察。

　　【中图分类号】R734.2；R730.5

A randomized prospective study on combined chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer

WANG Chunbo,WANG Ruizhi,QIAO Wenbo

　　(Department of Radiation Oncology,Third Clinical Hospital,Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang 150040,P.R.China)

　　【Abstract】Objective　To observe and compare the effect of radiation alone and combined chemoradiation for non-small cell lung cancer.Methods　From January,1995 to December,1997,82 eligible patients with non-small cell lung cancer were randomized into two groups and 74 of them could be evaluated: radiation group (35 cases) and combined group (39 cases).In the combined group,21 cases received sensibilization chemotherapy (fluoracil and cisplatin were administered in the first and fourth week of radiation) and 18 cases received combined chemotherapy regimen (carboplatin and cisplatin,etoposide,ifosphamide,cyclophosphamide and so on,were administered before,during or after radiation for at least two courses).Results　The complete response was 23％ (8／35) in the radiation group and 41％ (16／39) in the combined group.The 1-,2- and 3-year survival rates in the radiation group and combined group were 48％ and 65％,27％ and 38％,18％ and 19％ respectively (P＞0.05);the median survival time was 11 months and 18.9 months respectively.For stage Ⅲ patients,the 1-,2- and 3-year survival rates were 42％ and 67％,25％ and 38％,13％ and 21％ respectively in the radiation group and combined group (P＜0.05),and 58％ and 72％,38％ and 36％,26％ and 12％ respectively in the sensibilization chemotherapy group and combined chemotherapy regimen group (P＞0.05).Conclusion　Combined chemoradiation therapy can strikingly increase the 1-,2- and 3-year survival rate for stage Ⅲ patients with non-small cell lung cancer,and the survival rate for sensibilization chemotherapy and combined chmotherapy regimen needs more observation on enough cases.

　　【Key words】Non-small cell lung cancer／radiotherapy　　Non-small cell lung cancer／drug therapy　　Combined modality therapy

　　原发性肺癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，在我国的大中城市里其发病率已上升为首位，且2／3以上为非小细胞肺癌(NSCLC)。绝大多数患者就诊时病情已为中晚期，单纯放疗的近期缓解率和远期生存率均较低。为了探讨非小细胞肺癌放化综合治疗的疗效，我们进行了此项前瞻性的随机研究。

　　1　材料和方法

　　1.1　病例资料　我们从1995年1月开始选择住院治疗的经病理证实为NSCLC，KPS评分≥70分，无明显重要脏器功能异常的患者，将他们随机地分入单纯放疗组(单放组)和放化综合治疗组(综合组)。至1997年12月结束，符合入组条件者82例，完成治疗计划者74例，8例因未治或其他非治疗原因而退出。患者的一般临床资料见表1。

表 1　74例NSCLC患者的一般临床资料

　　Tab 1　General characteristics of 74 patients with NSCLC

　　注：分期采用UICC TNM分期法，主要根据临床检查、胸部CT、腹部B超进行分期，不常规地进行ECT及脑CT检查。

　　Note: Stage was based on UICC TNM standard and chiefly dependent on clinical examination,thoracic CT and abdominal B-ultrasound examination,occasionally ECT and cranial CT.1.2　治疗方法　单纯组采用常规照射，照射范围包括原发灶、同侧肺门及纵隔。病灶位于上叶时，照射野下界在隆凸下5?cm，病灶位于下叶时，下界达膈面，不用锁骨上区的预防照射。照射剂量1.9～1.95?Gy／次，5次／周，照射至40?Gy后避开脊髓增加剂量至60～70?Gy，未行不均匀组织校正。

　　综合组的照射方法同单放组，化疗采用联合化疗方案，其中有21例为化疗增敏方案(顺铂20?mg，氟脲嘧啶500?mg，连用5天为一周期)，在放疗的第1周和第4周每日放疗前进行；18例为一般化疗方案，在放疗的前、中、后进行，最少两个周期，放疗前、中方案为EP(卡铂300?mg／m²用1天或顺铂30?mg／m²连用3天，足叶乙甙300?mg／m²静滴，分5次连用5天)，而放疗后方案为CED(环磷酰胺400?mg／m²用1天，表阿霉素50?mg／m²，顺铂40?mg／m²连用3天)或IED（用异环磷酰胺1.2?g／m²静滴连用3或5天代替环磷酰胺）。

　　1.3　统计学方法　采用Kaplan-Meier法统计生存率，Log-Rank法进行显著性检验。

　　2　结果

　　2.1　随访　所有病例均随访到1998年12月31日，末次随访时，有9例无瘤生存，9例带瘤生存，56例死亡，均死于肿瘤复发和远处转移。

　　2.2　即期疗效　两组病例的有效率为：单放组74.3％(26／35)，综合组87.2％(34／39)；综合组的完全缓解例数为16例，明显多于单放组的8例，但统计学分析未显示显著性差异；两组间部分缓解例数未见明显差别，分别为3和4例，均表现为原发灶控制却出现转移，包括脑、骨、锁骨上淋巴结转移。

　　2.3　长期疗效　综合组的1、2、3年生存率及中位生存期分别为65％、39％、19％和18.9个月，均显著地高于单放组(相应为43％、27％、18％和11个月)，然而统计学分析差异无显著性(P＞0.05)。综合组Ⅲ期病例的1、2、3年生存率分别为67％、38％、21％，均显著地高于单放组(分别为27％、25％、13％)（P＜0.05)。

　　2.4　增敏组与化疗方案组生存情况比较　化疗方案组的1年生存率(72％)高于增敏组(58％)，而2、3年生存率(36％和12％)和中位生存期(18个月)却低于增敏组(39％和26％与20.5个月)，但差异均无显著性(P＞0.05)。

　　2.5　毒副作用　综合组的毒副作用较单放组明显，有1／3的患者出现Ⅲ度的急性毒性反应，包括白细胞低于1.9×10⁹／L和严重的食道反应，患者仅能进流食。无严重急性放射性肺病。单放组中仅有轻度的白细胞下降和轻微的吞咽不适。

　　3　讨论

　　我国肺癌的发病率和死亡率均在逐年上升，在大城市中肺癌的发病率已经位列首位。但其治疗的有效率和生存率的提高却很缓慢，尤其是NSCLC，已成为当今肺癌治疗的难点，传统单纯放射治疗的1年生存率为40％～50％，3年生存率仅为10％～15％^［1］，复发和转移仍然是治疗失败的主要原因。

　　作为一种全身治疗手段的化学治疗与放射治疗配合应用，一方面可克服局部肿瘤的放射抗性，提高局控率，另一方面可早期消除远处微转移灶以提高长期生存率。放化综合治疗已在许多恶性肿瘤的治疗中开展，并成为肿瘤综合治疗中的非常重要的方法。近年来大量的文献报道显示放化综合治疗可以降低NSCLC的复发率和转移率，提高生存率，不仅平均生存期延长，2、3年生存率提高了近一倍^［2，3］。但也有学者报道，放化结合并不提高生存率，而且增加了治疗的副作用^［3，4］。我们的研究结果证明，放化结合可以提高NSCLC的缓解率和生存率，尤其是Ⅲ期病例，具有显著的统计学意义。

　　从近期缓解率看，完全缓解率明显提高，由单放组的8例提高到综合组的16例，但部分缓解的例数两组无显著差异。这与Byhardt等报道相似，提示放化结合治疗提高了局控率，却没有降低远处转移的发生^［5］。放化结合的更大作用在于局部病灶的控制。因为肿瘤首程治疗强度的提高增加了完全缓解率，从而取得较长的缓解期和生存期。

　　从生存率看，综合组的1、2年生存率及中位生存期均比单放组提高，然而统计学分析无显著性差异，但两组Ⅲ期病例的比较有统计学意义。该结果提示，放化结合治疗从总体上提高了NSCLC的生存率，但更适用于中晚期病例。

　　有文献报道，放化结合方式不同产生的效果也是不一样的，廖美琳等^［6］报道化疗加放疗再化疗的1、2、3年生存率分别为67％、22％、5％，而放疗加化疗分别为40％、15％、8％，我们采用的是放化同时进行或交叉进行，效果与前者相似。还有采用超分割加化疗^［7］及小剂量顺铂连续静点加放疗^［8］，这些综合治疗均取得了可喜的结果。总之，放化综合治疗要取得满意疗效必须注意：首先是化疗和放疗的顺序（先化疗交替进行或同时进行），其次是高剂量放疗（60～65?Gy），最后化疗方案要采用以铂类为主的联合化疗方案。摸索更好的化放疗结合方式，充分调动放、化疗各自的优势，将会取得更好的疗效。

　　此外，我们观察到化疗增敏综合组的3年生存率略高于化疗方案综合组，但化疗方案综合组的1年生存率又高于化疗增敏综合组，这与廖美琳等^［6］的报告略有相似之处，但因病例数较少，其原因有待于进一步研究。

　　综上，放化结合的综合治疗在提高NSCLC有效率及生存率的同时也增加了毒性反应，尤以血液学毒性和放射性食道炎为多见。但这些毒性反应均为可逆性的改变，必要时应用白细胞集落生长刺激因子和静脉营养治疗，则可以很好地耐受，不间断地完成治疗。

　　参考文献

　　1，谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等主编.肿瘤放射治疗学.第1版.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993.

　　2，Ronald L,Burkes R,Robert J,et al.Induction chemotherapy with mitomycin,vindesine,and cisplatin for stage Ⅲ unresectable non-small-cell lung cancer:results of the Toronto phase Ⅱ trial.J Clin Oncol,1992,10∶580.

　　3，刘天星.不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌综合治疗研究进展.国外医学肿瘤学分册,1997,24（1）∶42-44.

　　4，Lau P,Derick H,Janice K,et al.Concurrent carboplatin,etopside and thoracic radiation for poor-risk stage non-small-cell lung cancer：a pilot study.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,38(1)∶157-161.

　　5，Byhardt R,Scott C,Sause W,et al.Response,toxicity,failure patterns,and survival in five radiation therapy oncologe group (RTOG) trials of sequential and／or concurrent chemotherapy and radiotherapy for locally advanced non-small-cell carcinoma of the lung.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,42(3)∶469-478.

　　6，廖美琳，赵家美，周允中，等.晚期支气管肺癌多学科治疗方案的研究.中华肿瘤杂志,1995,17（5）∶384-386.

　　7，Kelly K,Hazuka M,Zhaozing P,et al.A phase Ⅰ study of daily carboplatin and simultaneous accelerated,hyperfractionated chest irradiation in patients with regionally inoperable non-small-cell lung cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1998,40(3)∶559-567.

　　8，酒井邦夫,末山博男,伊藤猛,他.切除不能Ⅲ期非小细胞肺癌に对する连日少量持续静注と放射线の同时并用疗法.癌の临床,1997,43（5）∶519-522.

收稿日期：2000-05-22

修回日期：2000-09-11