非小细胞肺癌立体适形放疗的Ⅰ期临床剂量递增试验

中国肺癌杂志 2000年第5期第3卷 肺癌放射治疗专刊

作者：吴开良　蒋国樑　廖源　王丽娟　钱浩　杨焕军　章真　胡长坤　赵森

单位：吴开良　蒋国樑　廖源　王丽娟　钱浩　杨焕军　章真　胡长坤　赵森(复旦大学医学院原上海医科大学附属肿瘤医院放射治疗科　上海，200032)

关键词：非小细胞肺癌／放射疗法；三维适形放疗；剂量递增试验

　　【摘要】目的　建立非小细胞肺癌适形放疗技术，试图获得患者适形放疗的最大耐受剂量（MTD），并观察其即期疗效。方法　1999年6月至2000年6月，38例Ⅱ～ⅢB期非小细胞肺癌患者进入本研究。常规放疗42Gy后用适形放疗做肿瘤剂量递增。根据接受20Gy照射的总肺体积百分比，计划的肿瘤剂量递增水平分别为69、72、75、78和81Gy。大于RTOG Ⅲ级放射性肺损伤为停止剂量递增的标准。结果　已完成放疗计划者有36例，实际可评估疗效者有33例。各剂量递增组至少已递增一次，目前最高剂量为78Gy。即期疗效为完全缓解率61％，部分缓解率27％，无变化率12％。急性放射性食管炎发生率Ⅰ、Ⅱ级61％，Ⅲ级9％；急性放射性肺炎Ⅰ、Ⅱ级26％，Ⅲ级3％；急性骨髓抑制Ⅰ、Ⅱ级58％，Ⅲ级9％。结论　用正常肺组织受一定剂量照射的百分体积数决定递增剂量的方法能为大多数患者所耐受，有较好的即期疗效。目前的最高递增剂量已达78Gy，MTD尚未获得，放射后期毒副作用及远期疗效有待进一步观察。

　　【中图分类号】R734.2；R730.55

Phase Ⅰ clinical trial of dose escalation on three dimensional conformal radiation therapy for non-small cell lung cancer

WU Kailiang,JIANG Guoliang,LIAO Yuan，WANG Lijuan,QIAN Hao,YANG Huanjun,ZHANG Zhen,HU Changkun,ZHAO Sen

　　(Department of Radiation Oncology,Cancer Hospital,Medical Center,Fudan University Former Shanghai Medical University,Shanghai 200032,P.R.China)

　　【Abstract】Objective　To establish the technique of 3-dimensional conformal radiation therapy (3DCRT) for non-small cell lung cancer (NSCLC) in stage Ⅱ-ⅢB,and to assess its acute side-effects and to obtain the maximum tolerance dose (MTD).Methods　From June,1999 to June,2000,38 cases of NSCLC in stage Ⅱ-ⅢB were enrolled in this study.MTD was identified by dose escalation study.After 42Gy／21Fx／4.2wks by conventional fractionated irradiation through AP／PA fields,which covered the primary tumor and lymph nodes,the technique of 3DCRT was used as boost.The boost fields encompassed the clinical lesions showed on chest CT.The planning of total dose escalation depended on the percentage,i.e.,＜25％,25％-37％,and ＞37％ of normal lung volume irradiated to over 20Gy.The scheduled dose escalation ranged from 69 to 81Gy.The criteria for stopping dose escalation was grade Ⅲ or more worse radiation pneumonitis (RTOG).The boost doses were delivered with 3Gy／fraction,once a day,5 fractions a week.Results　Thirty-three cases had completed their treatments and could be evaluated by now.Acute radiation pneumonitis occurred in 26％ of patients with grade Ⅰ-Ⅱ and 3％ with grade Ⅲ,and acute radiation esophagitis in 61％ with grade Ⅰ-Ⅱ and 9％ with grade Ⅲ,and the hematopoietic toxicity in 58％ with grade Ⅰ-Ⅱ and 9％ with grade Ⅲ.The current doses implemented were 78,78,and 75Gy respectively for patients with ＜25％,25％-37％,and ＞37％ of normal lung volume irradiated.The overall immediate response rate of tumors was 88％(29／33).Conclusion　Dose escalation in a volume-dependent organ as the lungs is acceptable and applicable.The immediate response is encouraging.MTD is to be determined.The long-term follow-up is needed to observe late complications and treatment efficacy.

　　【Key words】Non-small cell lung cancer／radiotherapy　　3-dimensional conformal radiotherapy　　Dose escalation trial

　　三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation the-rapy，3DCRT）是近年发展起来的新型放疗技术，是肿瘤放射治疗技术上的重大革新。它把先进的计算机技术应用于放射治疗计划的设计、验证、实施和监督，使放射高剂量分布与肿瘤立体形态基本保持一致^［1，2］。其最大优点是可使肿瘤获得比常规放射治疗高得多的剂量，而肿瘤周围正常组织的照射量显著减少。国外临床应用的初步结果令人鼓舞，国内适形放疗刚起步。我院自1999年6月起用3DCRT治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。本研究为3DCRT的临床Ⅰ期试验，旨在通过剂量逐步递增，获得NSCLC患者能耐受的最大剂量(MTD)并观察放疗的急性毒副作用。

　　1　材料和方法

　　1.1　研究对象　入组前检查项目：①病史、体检及KPS评定；②组织学或细胞学检查；③胸正侧位片；④胸部CT、脑CT；⑤肝、胰、肾、肾上腺、腹膜后淋巴结B超；⑥骨ECT；⑦肺功能试验；⑧心电图；⑨肝肾功能、电解质、总蛋白、白蛋白。

　　入组标准：①年龄18～75岁；②KPS≥70；③组织学或细胞学证实的NSCLC；④UICC1997分期为Ⅱ～ⅢB期（除外N₃及恶性胸水）；⑤放疗前化疗少于两疗程。

　　剔除标准：①治疗过程中出现远处转移；②因为肺不张或阻塞性肺炎或肺实变，致使肿瘤的边界在CT上无法确认；③合并其他内科疾病无法完成放疗计划者。

　　自1999年6月至2000年6月间共有38例患者进入本研究，其中ⅡA 2例，ⅡB 3例，ⅢA 24 例，ⅢB 9例，男31例，女7例，中位年龄59岁（42～75岁），鳞癌20例，腺癌11例，未分型7例。

　　1.2　适形放疗方法　包括以下5个步骤。

　　①制作放疗体位固定装置：患者仰卧于体模，以患者放疗体位制作真空体模，患者双手上举交叉置于体模上缘，固定长度自头部至大腿上段。

　　②初步模拟定位：患者以治疗体位在模拟机下观察病灶及呼吸运动引起的病灶活动，标记定位CT中心的大体位置。

　　③放疗计划设计CT扫描：患者在真空体模固定下进行治疗体位的CT扫描，扫描前在患者体表及真空体模上放置金属标志。

　　④三维适形放疗计划设计：采用Cadplan 3.1.2三维放疗计划设计系统。它可分为3个部分。

　　1)靶体积和正常重要器官的确认和重建　将CT所得图像输入放疗计划设计计算机，由物理师和医生勾划感兴趣器官和重要器官。CT可见肿瘤体积（GTV）由两名以上医生在每层CT图像上确认后逐层输入。确认GTV的依据为定位CT（结合肺窗和纵隔窗），并参考胸部CT或胸部MRI及纤维支气管镜等检查结果。GTV外放1.5～2.0cm形成计划靶区（PTV）。

　　2)计划设计　采用固定野和／或动态旋转野。采用固定野技术时，首先确定使用的射线能量、旋转中心、射野个数、机架角、光栏角和床转角及每野的剂量权重。采用动态旋转野时，首先确定旋转角度、射野个数，在旋转过程中每个射野的多叶光栏（MLC）形状，是否加用楔形滤片。射野的形状通过射野视角（beam's-eye-view，BEV）设计，以保证靶区在射野内，并避开脊髓等重要脏器。也可应用不同平面的REV（room's -eye-view）图、等剂量线图等显示帮助计划设计。

　　3)放疗计划的比较和优化　用剂量体积直方图(dose-volume-histogram，DVH)、REV和等剂量线综合评价确定治疗计划。其优化指标包括：PTV接受处方剂量的百分体积数；PTV均匀性为处方剂量的±7％；PTV外重要器官最大剂量不大于处方剂量，关键器官不超过正常组织耐受剂量（脊髓≤50Gy，食管≤65Gy）^［3］；总肺剂量和对侧肺剂量降至最低。

　　⑤治疗计划的实施和验证：治疗计划输入治疗机控制计算机，2300C／D直线加速器实施放疗，用射野片（portal film）验证射野位置的准确性。

　　1.3　放射治疗　放疗分常规放疗和适形放疗两个阶段。放射源均为6MV X线。

　　常规放疗：肿瘤剂量为42Gy／(21次*4.2周)。前胸后背对穿野照射，照射范围包括原发病灶以及周围1.5～2.0cm正常肺组织、同侧肺门、隆凸下及两上纵隔淋巴结。剂量计算不做不均质密度组织校正。

　　适形放疗：常规放疗后用适形放疗加量放疗。照射方法为1次／日，5天／周，3Gy／次。根据接受20Gy照射的总肺体积百分比，肿瘤剂量逐步递量，递量计划见表1。

　　1.4　化疗　放疗前化疗1或2疗程,放疗后3或4疗程。化疗方案为MVP（丝裂霉素MMC 4～6mg／m²　第1天＋长春酰胺VDS 5mg　第1天＋顺铂DDP 25～30mg／m²　第1～3天）。

　　1.5　治疗毒副作用评定　急慢性毒性和副作用观察包括肺、食管、骨髓、脊髓、心脏和皮肤。评价标准分别按RTOG标准和RTOG／EORTC标准^［4］。中止放射剂量递增的标准： ＞15％的患者发生急性放射性肺损伤（≥RTOG Ⅲ级）。每组试验人数5人，如果出现一例≥RTOG Ⅲ级急性放射性肺损伤则在该剂量水平再做5人，如再出现一例肺损伤则中止试验。

　　1.6　疗效评价　按WHO肿瘤疗效报告标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。评定依据为胸部正侧位片和CT及腹部B超等。

表1.　Ⅱ-ⅢB期NSCLC适形放疗递量计划

　　Tab 1　Dose escalation plan of 3-dimensional

　　conformal radiation therapy for stage Ⅱ-ⅢB NSCLC

　　2　结果

　　2.1　剂量水平完成情况　除1例患者在照射至72Gy（72Gy时接受20Gy照射的总肺照射体积为30.5％）时出现Ⅲ级急性放射性肺炎终止放疗外，所有入组患者均按放疗计划进行了放射治疗。36例患者已完成放疗计划，其中可评估疗效者33例。各剂量递增组至少已递增一次，最高剂量已递增至78Gy。各剂量水平完成情况见表2。

表2　.Ⅱ-Ⅲb期NSCLC适形放疗递增试验完成情况

　　Tab 2　Numbers of patients with stage Ⅱ-ⅢB NSCLC

　　who had completed dose escalation treatment

　　2.2.　急性放射反应　急性放射性食管炎发生率为Ⅰ、Ⅱ级61％（20／33），Ⅲ级9％（3／33）。急性放射性肺炎发生率为Ⅰ、Ⅱ级26％（9／34），Ⅲ级3％（1／34）。骨髓抑制发生率为Ⅰ、Ⅱ级58％（19／33），Ⅲ级9％（3／33）。

　　2.3　肿瘤即期疗效　CR率为61％（20／33），PR率为27％（9／33），SD率为12％（4／33），总有效率为88％（29／33）。

　　3　讨论

　　放射治疗在局部晚期NSCLC的治疗中占有重要的地位。然而，常规放疗的疗效差，5年生存率在5％～10％。局部病灶未控制是NSCLC治疗失败的重要原因之一。常规放射治疗NSCLC的临床局控率多数报道为50％～70％^［5］。有人用纤维支气管镜和胸部CT联合评估肿瘤局控时发现，原发肿瘤接受65Gy时的局控率仅为17％。Arriagada^［6］等认为目前NSCLC局控最好的治疗方法是化疗－放疗－化疗的综合治疗，然而其复发率可高达54％。NSCLC放射治疗局控率低的原因可能有：①靶体积剂量不能精确传递；②肺为放射敏感组织，放射性肺损伤与正常肺组织的受照体积密切相关，因而用常规放射治疗方法难于提高靶区剂量；③肿瘤对放射抵抗。据Fletcher估计，消灭一个5cm直径的NSCLC需80～90Gy，甚至100Gy的剂量，而常规放疗不可能达到这一剂量。

　　要提高NSCLC放射治疗的局控率，必须改进放射治疗的方法。在放射物理方面，近年来在放疗技术上最新的进展是调强适形放疗。适形放疗的发展基于计算机技术在医学领域中的迅速发展。包括正常解剖结构和肿瘤的三维图像重建，准确的肿瘤定位，精确的三维放疗计划设计和剂量计算、可靠的患者照射体位固定装置、计算机控制的直线加速器切实地实施放疗计划，计算机监督放疗计划的正确执行和适形放疗的质量控制和保证^［2］。肺是剂量限制性组织，由于适形放疗能有效地保护肿瘤周围的正常肺组织，因而能提高肿瘤照射量和单次剂量，有可能提高局控率，进而提高无远处转移生存率。1995年Sibly等^［7］率先报告了37例Ⅲ期NSCLC适形放疗结果，1、2年生存率分别为75％和37％。Armstrong等^［8］报道了45例NSCLC，中位剂量70.2Gy（52.2～72Gy），全组中位生存期15.7月，4.9年生存率12％，局控率54％。Graham等^［9］报告99例常规分割照射，总剂量74Gy， 2、3年生存率分别为5％、23％。上述三个临床试验结果都表明用适形放疗后患者生存率高于常规放疗，但其放疗并发症并无明显增加。

　　NSCLC对放疗中度敏感，潜在倍增时间约5～7天^［10］，在常规放疗的一个多月中，残留的肿瘤细胞可能会出现加速再增殖。临床相关资料提示肿瘤加速再增殖出现于放疗的中后疗程。国外用连续加速超分割放疗的方法治疗NSCLC，放射总剂量54Gy／(36次*12天)。结果表明RTOG Ⅲ级急性放射性食管炎发生率为19％，但是2年生存率达到29％^［11］。我院在90年代也进行了加速超分割放疗NSCLC的临床Ⅰ／Ⅱ期研究， 1、2、3年生存率分别为72％、46％和28％^［12］。Chen等^［13］分析了NSCLC放疗疗程与疗效的关系，结果证实放疗总疗程延长，肿瘤局控率下降，从而证实了缩短疗程能使NSCLC放疗疗效提高。

　　适形放疗技术在我国尚处于起步阶段。为前瞻性研究肺癌患者适形放疗的最大耐受剂量，建立肺癌适形放疗技术，基于上述临床放射生物和物理因素，我们设计了Ⅱ～ⅢB期NSCLC适形放疗递增试验，即在前后大野放疗42Gy后，以每日每次照射3Gy的剂量，以尽量缩短总疗程，提高总剂量。初步结果表明：适形放疗递量计划能为大多数患者所耐受，有较好的即期疗效，最高递量已达78Gy。该剂量递增试验仍在进行中，还未达到最大耐受剂量。其后期放射毒副作用及疗效亦有待进一步观察。

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收稿日期：2000-06-30

修回日期：2000-07-21